
Asin memulai debut aktingnya pada usia 15 tahun dengan film Malayalam Narendran Makan Jayakanthan Vaka (2001) karya Sathyan Anthikkad. Kesuksesan komersial pertamanya datang dengan film Telugu Amma Nanna O Tamila Ammayi pada tahun 2003, dan dia memenangkan Penghargaan Aktris Telugu Terbaik Filmfare untuk film tersebut. M. Kumaran Son of Mahalakshmi (2004) adalah debutnya di dunia Tamil dan sukses besar. Dia menerima Penghargaan Aktris Tamil Terbaik Filmfare untuk penampilan kritisnya yang paling dikenal dalam film Tamil ketiganya, Ghajini (2005). Dia kemudian membintangi peran wanita utama dalam banyak film sukses, yang paling terkenal adalah film aksi Sivakasi (2005), Varalaru (2006), Pokkiri (2007), Vel (2008), dan Dasavathaaram (2008), sehingga menjadikannya aktris terkemuka dalam sinema Tamil. Pemerintah Tamil Nadu juga menghormatinya dengan penghargaan Kalaimamani atas keunggulannya di bidang seni dan sastra. Pada tahun 2013, Asin dianugerahi penghargaan Pride of South Indian Cinema di SIIMA atas kontribusinya dalam sinema Tamil.
Pada akhir tahun 2008, Asin membuat debutnya dalam film Bollywood Ghajini (2008), beradu peran dengan Aamir Khan, yang merupakan film Bollywood pertama yang berhasil mengumpulkan lebih dari ₹1 miliar di bioskop dalam negeri, dengan total pengumpulan ₹1,9 miliar (US$24 juta) di seluruh dunia. Asin memenangkan Penghargaan Debut Wanita Terbaik Filmfare dan banyak penghargaan lainnya untuk Ghajini. Tahun 2011 menjadi fase paling sukses dalam karir Bollywood Asin, karena dia membintangi film komedi romantis Ready karya Anees Bazmee, di mana dia beradu peran dengan Salman Khan. Film tersebut sukses besar di box office, mengumpulkan ₹1,84 miliar (US$23 juta) di seluruh dunia. Pada tahun 2012, Asin pertama kali membintangi film multistarrer Housefull 2 karya Sajid Khan, yang mengumpulkan lebih dari ₹1 miliar. Dia kemudian tampil dalam film Bol Bachchan dan Khiladi 786, yang juga sukses secara komersial dengan keduanya mengumpulkan lebih dari ₹1 miliar.