Sebelum fokus pada bola basket, Griffin juga bermain bisbol sebagai first baseman dan sepak bola sebagai wide receiver, safety, dan tight end. Dia dan kakaknya dibesarkan dengan pendidikan homeschooling oleh ibu mereka hingga Taylor berada di kelas sepuluh dan Blake berada di kelas delapan. Selama masa sekolah menengah, Griffin bermain untuk tim bola basket Oklahoma Christian School yang dilatih oleh ayahnya. Bersama dengan kakaknya, mereka memenangkan dua kejuaraan negara bagian.
Setelah lulus dari sekolah menengah, Griffin bermain bola basket di Universitas Oklahoma selama dua musim sebelum memutuskan untuk masuk ke NBA pada tahun 2009. Dia dipilih oleh Los Angeles Clippers sebagai pemain pilihan pertama dalam draft NBA 2009. Pada musim rookie-nya, Griffin tampil mengesankan dengan menjadi All-Star NBA, memenangkan Kontes Slam Dunk NBA, dan dinobatkan sebagai Rookie of the Year NBA. Dia juga telah menjadi All-Star NBA sebanyak enam kali dan terpilih sebagai All-NBA sebanyak lima kali.
Prestasi Griffin tidak hanya terbatas pada karir NBA-nya. Saat bermain untuk Universitas Oklahoma, dia dinobatkan sebagai pemain bola basket perguruan tinggi terbaik secara nasional pada tahun kedua kuliahnya. Pada tahun 2011, majalah Sports Illustrated menyebutnya sebagai salah satu Rookie Terbaik Sepanjang Masa di NBA.
Setelah bermain untuk Detroit Pistons dari 2018 hingga 2021, Griffin bergabung dengan Brooklyn Nets pada Maret 2021. Namun, pada September 2022, dia bergabung dengan Boston Celtics. Saat ini, Griffin adalah seorang free agent sejak tahun 2023. Meskipun belum ada kepastian mengenai masa depannya di NBA, prestasi dan kontribusinya dalam dunia bola basket telah membuat namanya dikenal luas di kalangan penggemar olahraga.