Chelsea Handler memiliki latar belakang keluarga yang unik. Ia adalah anak termuda dari enam bersaudara. Ayahnya, Seymour Handler, adalah seorang pedagang mobil bekas yang berdarah Yahudi Ashkenazi, sedangkan ibunya, Rita (née Stoecker), adalah seorang ibu rumah tangga yang berasal dari Jerman dan beragama Mormon. Chelsea dibesarkan dalam agama Yahudi Reform, dan ia juga mengikuti upacara Bat Mitzvah. Meskipun dibesarkan dalam dua agama yang berbeda, Chelsea memilih untuk mengikuti agama Yahudi dan menganggap Mormonisme tidak masuk akal. Ia juga memiliki dua saudara perempuan dan tiga saudara laki-laki. Sayangnya, kakak tertuanya, Chet, meninggal saat ia berusia sembilan tahun dalam sebuah kecelakaan pendakian di Taman Nasional Grand Teton di Wyoming.
Dalam karirnya, Chelsea Handler telah mencapai banyak prestasi. Ia menjadi anggota pemeran wanita dalam acara realitas kamera tersembunyi Girls Behaving Badly di Oxygen yang tayang dari tahun 2002 hingga 2005. Selain itu, ia juga tampil dalam beberapa acara televisi seperti Weekends at the D.L., The Bernie Mac Show, My Wife and Kids, dan The Practice. Chelsea juga menjadi komentator tetap di E! dan Scarborough Country serta koresponden di The Tonight Show. Ia pernah menjadi pembawa acara episode pertama acara reality TV On the Lot, tetapi memutuskan untuk keluar sebelum episode kedua tayang karena merasa bahwa acara tersebut akan menjadi bencana. Chelsea juga pernah menjadi pembawa acara The Chelsea Handler Show di E! selama dua musim. Ia telah tampil dalam acara komedi stand-up di Comedy Central, VH1, dan HBO. Pada tahun 2010, Chelsea menjadi tuan rumah MTV Video Music Awards (VMAs), menjadikannya wanita kedua dalam sejarah VMAs yang menjadi tuan rumah acara tersebut secara sendirian setelah Roseanne Barr pada tahun 1994.
Selain itu, Chelsea Handler juga meraih kesuksesan melalui penulisan buku. Buku pertamanya yang berjudul "My Horizontal Life: A Collection of One-Night Stands" menjadi salah satu buku terlaris versi The New York Times. Buku-bukunya yang lain, seperti "Are You There, Vodka? It's Me, Chelsea" dan "Chelsea Chelsea Bang Bang" juga mendapatkan popularitas yang besar.
Di samping kesibukannya sebagai komedian dan pembawa acara, Chelsea Handler juga aktif dalam kegiatan sosial. Ia mendukung berbagai organisasi amal, termasuk American Civil Liberties Union (ACLU) dan Human Rights Campaign. Chelsea juga sering menggunakan media sosial untuk menyuarakan pandangannya tentang isu-isu politik dan sosial.
Chelsea Handler adalah seorang wanita yang berbakat dan berpengaruh dalam industri hiburan. Melalui karirnya yang sukses, ia telah menghibur penonton di seluruh dunia dengan gaya humor yang khas dan kontroversialnya.