Selain penyanyi utama Axl Rose, Reed adalah anggota Guns N' Roses yang paling lama bertahan, dan dia adalah satu-satunya anggota band yang tetap bersama mereka dari era Use Your Illusion hingga kembalinya gitaris Slash dan bassis Duff McKagan pada tahun 2016.
Pada tahun 2012, Reed diinduksi ke dalam Rock and Roll Hall of Fame sebagai anggota Guns N' Roses, meskipun ia tidak menghadiri acara tersebut. Ia juga menjadi anggota supergroup Australia-Amerika The Dead Daisies bersama rekan band Guns N' Roses-nya, Richard Fortus, mantan anggota Whitesnake Marco Mendoza, mantan vokalis Mötley Crüe John Corabi, dan drummer sesi Brian Tichy.
Dalam karir musiknya, Reed mulai mengejar karir musik di Los Angeles. Ia adalah anggota pendiri band klub The Wild pada akhir tahun 1980-an, dengan siapa ia menghabiskan lima tahun. Reed bertemu dengan formasi klasik Guns N' Roses pada tahun 1985 ketika bandnya, The Wild, berlatih di studio tetangga. Ia tetap berhubungan, dan pada tahun 1990 diundang oleh sahabatnya Axl Rose untuk bergabung dalam rekaman dua album Use Your Illusion dan tur berikutnya.
Reed segera menjadi anggota yang diterima dalam grup tersebut dan muncul di setiap album mulai dari Use Your Illusion I. Sebagai anggota Guns N' Roses, Reed terkenal karena karyanya di keyboard, piano, dan vokal latar pada lagu-lagu seperti "Estranged", "Live and Let Die", "November Rain", "Garden of Eden", "Civil War", "Yesterdays", dan "Knockin' On Heaven's Door". Selain bermain keyboard atau piano, Reed sering memberikan dukungan di perkusi dan vokal selama penampilan Guns N' Roses secara live pada lagu-lagu lama seperti "Mr. Brownstone", "Nightrain", "Welcome to the Jungle", dan "Rocket Queen".
Reed terus merekam dan tampil live dengan line-up Guns N' Roses saat ini, dan sekarang ia telah menjadi anggota Guns N' Roses yang paling lama bertahan selain Axl Rose. Meskipun Reed tidak ikut menulis lagu selama sesi rekaman album Illusion, untuk Chinese Democracy ia ikut menulis "Chinese Democracy", "Catcher in the Rye", "Street of Dreams", "There Was a Time", "I.R.S", dan "Oh My God". Juga dikonfirmasi bahwa demo yang tidak selesai yang tidak dimasukkan dalam Chinese Democracy, yang berjudul "Silkworms", ditulis oleh Reed dan keyboardis lainnya dari band, Chris Pitman. Lagu tersebut diubah dan dirilis sebagai singel dengan judul "ABSUЯD" pada tahun 2021.
Di luar Guns N' Roses, Reed bermain dalam album-album rekaman mantan rekannya Slash, Duff McKagan, dan Gilby Clarke. Ia juga menjadi tamu dalam album solo Tommy Stinson, mantan bassis Guns N' Roses, yang berjudul Village Gorilla Head pada tahun 2004. Reed juga merupakan penggemar Larry Norman, pionir musik Kristen, dan bermain dalam album Copper Wires milik Norman. Ia telah menggubah musik untuk skor film The Still Life yang dirilis pada tahun 2006, dan Celebrity Art Show pada tahun 2008. Album solo pertamanya dirilis pada 16 Februari 2018.
Ketika tidak sedang tur atau merekam dengan Guns N' Roses, Reed sering melakukan tur dengan band hard rock cover-nya, Hookers N' Blow, di mana ia bermain keyboard dan gitar serta kadang-kadang menyanyi sebagai vokalis utama. Untuk karyanya dengan Hookers N' Blow, Reed dinobatkan sebagai Keyboardist Terbaik Tahun Ini pada Rock City Awards 2007 ("Rockies"). Hookers N' Blow juga dinobatkan sebagai Best Cover Band. Selain itu, Reed juga mencoba peruntungan di dunia akting, tampil sebagai 'Mumbles' dalam film Charlie's Death Wish pada tahun 2005. Reed juga pernah menjadi anggota The Dead Daisies bersama Guns N' Roses.