Film American Gangster berlatar tahun 1968. Frank Lucas adalah tangan kanan bos mafia Harlem, Ellsworth Bumpy Johnson. Setelah Bumpy meninggal akibat serangan jantung, Frank masuk ke bisnis heroin dengan cara memangkas jalur perantara, membeli langsung dari produsen di Thailand dan menyelundupkannya ke Amerika Serikat melalui tentara Perang Vietnam yang pulang.

Ia memasarkan heroin bermerek Blue Magic, yang terkenal murah dan sangat murni, membuatnya cepat digemari dan menyingkirkan banyak pesaing. Di sisi lain, detektif Richie Roberts dari Newark, yang bercita-cita menjadi pengacara, dikucilkan rekan-rekannya setelah menyerahkan uang hampir USD 1 juta (sekitar Rp16,79 miliar) yang ia temukan di mobil seorang gangster.

Kapten Lou Toback lalu menugaskan Roberts memimpin satuan tugas khusus untuk memburu pemasok narkoba besar, setelah partner Roberts tewas overdosis Blue Magic. Di luar pekerjaan, Roberts juga menghadapi perceraian pahit akibat perselingkuhannya.

Bisnis Frank kian melesat. Ia menjual Blue Magic secara grosir ke banyak bandar di wilayah New York Tri-State dan memperluas distribusi lewat organisasi kriminal lain. Dengan monopoli ini, Frank menjelma raja kejahatan Harlem, membuka bisnis legal sebagai kedok, menjaga profil rendah, serta menjalin relasi dengan politisi dan selebritas terkenal seperti Joe Louis.

Ia membeli rumah mewah untuk ibunya dan merekrut lima saudaranya sebagai tangan kanan. Frank jatuh cinta dan menikahi Eva, ratu kecantikan Puerto Rico. Saat menghadiri Fight of the Century bersama Eva, Roberts melihat Frank duduk di kursi yang lebih bergengsi dibanding mafia Italia, momen yang memicu penyelidikan serius.

Seiring naiknya kekuasaan, Frank berhadapan dengan gangster lokal Nicky Barnes, detektif NYPD korup Nick Trupo yang menuntut suap, serta mafia Korsika yang mencoba membunuh Frank dan istrinya karena tersingkir dari bisnis.