Are You There God? It’s Me, Margaret. mengisahkan perjalanan Margaret Simon yang diperankan Abby Ryder Fortson, bersama kedua orang tuanya Barbara Simon yang diperankan Rachel McAdams dan Herb Simon yang dimainkan Benny Safdie, serta nenek tercintanya Sylvia yang diperankan Kathy Bates. Di lingkungan barunya, Margaret bertemu Nancy Wheeler yang diperankan Elle Graham, lalu bersahabat dengan Gretchen Potter yang dimainkan Katherine Kupferer dan Janie Loomis yang diperankan Kate MacCluggage. Cerita juga menghadirkan sosok guru Mr. Benedict yang diperankan Echo Kellum, serta Philip Leroy sebagai teman sekolah yang memberi warna pada masa tumbuh kembang Margaret.

Are You There God? It’s Me, Margaret. berlatar tahun 1970 dan dibuka dengan kabar mengejutkan bagi Margaret yang baru berusia 11 tahun. Orang tuanya memutuskan pindah dari New York City ke pinggiran kota New Jersey karena Herb mendapat promosi pekerjaan. Perpindahan ini membuat Margaret sedih karena harus meninggalkan teman teman lamanya dan nenek Sylvia. Di tengah kebingungan dan kegelisahan itu, Margaret mulai berbicara kepada Tuhan, menyampaikan kecemasan, pertanyaan, serta harapannya dengan cara yang sangat personal dan jujur.

Sesampainya di New Jersey, kehidupan baru Margaret perlahan dimulai. Ia dengan cepat berteman dengan tetangganya Nancy Wheeler yang ramah dan penuh percaya diri. Lewat Nancy, Margaret masuk ke lingkar pertemanan kecil bersama Gretchen dan Janie. Persahabatan ini menjadi ruang aman bagi mereka untuk berbagi cerita, rasa penasaran, hingga kegelisahan khas anak anak yang mulai beranjak remaja. Di sekolah, guru mereka Mr. Benedict memberikan tugas penelitian sepanjang tahun. Dari hasil kuesioner kelas, ia menyadari Margaret tidak merayakan hari raya keagamaan dan mendorongnya menjadikan agama sebagai topik penelitian.

Dorongan itu membuat Margaret semakin mempertanyakan identitas dirinya. Ia tumbuh dalam keluarga dengan latar belakang agama yang berbeda, ibunya beragama Kristen dan ayahnya Yahudi, sementara orang tuanya sepakat membiarkan Margaret memilih keyakinannya sendiri saat dewasa nanti. Pencarian ini juga membuka rahasia keluarga ketika Barbara mengungkap bahwa ia telah lama terputus dari orang tuanya yang sangat religius karena tidak menyetujui pernikahannya dengan Herb.

Are You There God? It’s Me, Margaret. juga menyoroti dinamika keluarga lintas generasi. Saat berkunjung ke New York, Margaret meminta Sylvia mengajaknya ke sinagoga, pengalaman yang memberinya sudut pandang baru. Di sisi lain, Barbara berusaha menyesuaikan diri di lingkungan baru dengan bergabung dalam berbagai kegiatan PTA, meski hal itu menjauhkannya dari passion melukis dan mengajar seni.