Film komedi kocak Dumb and Dumber To kembali mengikuti petualangan dua sahabat super ceroboh, Lloyd Christmas dan Harry Dunne. Selama 20 tahun, Lloyd Christmas terlihat berada dalam kondisi katatonik di sebuah rumah sakit jiwa setelah patah hati karena mengetahui bahwa wanita pujaannya, Mary Swanson, ternyata sudah menikah di akhir film pertama.

Namun saat sahabatnya Harry Dunne datang menjenguk, Lloyd tiba-tiba 'sembuh'. Ternyata selama ini ia hanya berpura-pura sakit sebagai lelucon panjang untuk mengerjai Harry.

Dalam pertemuan itu, Harry mengungkapkan bahwa ia membutuhkan transplantasi ginjal. Ia juga baru mengetahui bahwa ia tidak bisa menerima donor dari orang tuanya karena ternyata ia diadopsi saat bayi. Ayah Harry kemudian memberikan setumpuk surat yang menumpuk sejak Harry meninggalkan rumah.

Di antara surat-surat itu terdapat kartu pos dari tahun 1991 yang dikirim mantan pacarnya, Fraida Felcher. Dalam pesan tersebut, Fraida mengaku sedang hamil dan meminta Harry menghubunginya.

Ketika akhirnya mereka berbicara, Fraida mengungkapkan bahwa ia memiliki seorang putri bernama Fanny, yang kemudian ia serahkan untuk diadopsi. Ia pernah mencoba menghubungi Fanny lewat surat, tetapi surat itu dikembalikan dengan pesan agar ia tidak menghubungi lagi.

Berharap Fanny bisa menjadi donor ginjal yang cocok, Lloyd dan Harry memutuskan melakukan perjalanan ke Oxford, tempat Fanny kini tinggal. Fanny diketahui diadopsi oleh pasangan ilmuwan, Dr. Bernard Pinchelow dan istrinya, Adele. Kini Fanny menggunakan nama Penny.

Penny sedang bersiap pergi ke konvensi ilmiah bernama KEN Convention di El Paso untuk memberikan pidato tentang karya hidup ayah angkatnya. Dr. Bernard sebenarnya ingin Penny mengantarkan sebuah paket penting kepada salah satu panitia konvensi tersebut. Namun karena sifatnya yang agak ceroboh dan polos, Penny malah lupa membawa paket itu, bahkan ponselnya pun tertinggal.

Situasi ini memicu perjalanan konyol Lloyd dan Harry yang berusaha menemukan Penny, sambil menghadapi berbagai kejadian absurd sepanjang perjalanan mereka.