Reggie adalah seekor kalkun yang selalu takut datangnya Thanksgiving karena kalkun menjadi menu utama. Saat diasingkan dari kawanan, ia justru dipilih Presiden Amerika Serikat sebagai kalkun yang diampuni dan dibawa hidup mewah ke Camp David. Namun hidup tenangnya berubah saat Jake, kalkun eksentrik yang mengaku mendapat misi suci, menculiknya untuk menjalankan rencana besar.

Jake membawa Reggie mencuri mesin waktu bernama STEVE dan pergi ke tahun 1621, tepat sebelum Thanksgiving pertama. Di sana mereka bertemu kawanan kalkun liar yang dipimpin Broadbeak dan putrinya, Jenny. Bersama mereka, Reggie dan Jake berusaha menggagalkan pesta makan para Pilgrim agar kalkun tak pernah masuk menu sejarah.

Saat menjalankan misi, Reggie makin dekat dengan Jenny, sementara Jake mengungkap masa lalunya yang pahit dari peternakan pabrik. Mereka sempat berhasil menghancurkan persenjataan para Pilgrim, tetapi kesalahan Jake membuat lokasi persembunyian kalkun terbongkar. Banyak kalkun tertangkap dan Broadbeak gugur demi menyelamatkan kelompoknya.

Merasa gagal, Reggie kembali ke masa kini dan menemukan fakta mengejutkan bahwa dirinya adalah sosok "Kalkun Agung" yang selama ini dicari Jake. Ia lalu kembali ke masa lalu untuk memperbaiki semuanya. Jenny kini memimpin kawanan dan bersiap menyerang koloni Plymouth.

Di saat genting, Reggie berhasil menghentikan perang dan meyakinkan para Pilgrim serta suku Wampanoag bahwa pizza lebih layak jadi hidangan Thanksgiving dibanding kalkun. Tradisi pun berubah, dan Reggie memilih tinggal di masa lalu bersama Jenny, sementara Jake melanjutkan petualangan baru bersama STEVE.