Di Bronx, tahun 1962, Tony Lip, seorang penjaga pintu klub asal Italia-Amerika, sedang mencari pekerjaan baru karena Copacabana sedang direnovasi. Kesempatan datang saat ia diundang wawancara dengan Don Shirley, seorang pianis Afrika-Amerika yang membutuhkan sopir untuk tur konser delapan minggu ke berbagai kota di Midwest dan Deep South.

Berdasarkan referensi Tony, Don memutuskan untuk mempekerjakannya. Mereka berencana kembali ke New York City pada malam Natal. Don pun memberikan Tony salinan The Negro Motorist Green Book, panduan bagi pelancong Afrika-Amerika yang berisi alamat motel, restoran, dan pom bensin yang masih mau melayani mereka di wilayah Jim Crow Selatan.

Awalnya, hubungan Tony dan Don penuh gesekan; Tony merasa canggung saat diminta bersikap lebih halus, sementara Don yang sombong kesal dengan kebiasaan Tony. Namun, selama tur berlangsung, Tony semakin kagum dengan kemampuan Don bermain piano dan mulai terkejut sekaligus marah melihat perlakuan diskriminatif yang diterima Don dari masyarakat maupun tuan rumah ketika ia tidak sedang tampil.

Bisakah Tony dan Don menemukan cara untuk saling memahami dan bertahan di tengah ketidakadilan yang mereka hadapi? Bagaimana perjalanan ini akan mengubah cara mereka melihat dunia dan satu sama lain?