Pada tahun 1895, setelah istrinya Martha tewas akibat amukan massa manusia, Count Dracula membangun sebuah hotel raksasa khusus monster di Transylvania. Di tempat inilah ia membesarkan putri semata wayangnya, Mavis.

Hotel tersebut menjadi tempat perlindungan aman sekaligus lokasi liburan bagi para monster dunia yang ingin menjauh dari kejaran dan ketakutan terhadap manusia.

Berbagai monster legendaris yang juga sahabat Dracula kerap menginap di sana, mulai dari Frankenstein dan istrinya Eunice, pasangan manusia serigala Wayne dan Wanda beserta keluarga besar mereka, Griffin si Manusia Tak Kasatmata, hingga Murray sang Mumi.

Saat ulang tahun Mavis yang ke-118, ia bertekad ingin melihat dunia manusia. Dracula pun mengizinkannya keluar kastel, namun diam-diam menyusun rencana rumit. Ia menyuruh para pelayan zombinya menyamar sebagai manusia untuk menakut-nakuti Mavis agar segera pulang.

Rencana itu berhasil, tetapi tanpa disadari para zombie justru membawa seorang manusia bernama Jonathan Loughran masuk ke hotel.

Panik, Dracula menyamarkan Jonathan menjadi monster ala Frankenstein dan memperkenalkannya sebagai sepupu Frank bernama 'Johnnystein'. Jonathan kemudian bertemu Mavis dan keduanya langsung merasakan 'zing', ikatan cinta pada pandangan pertama.

Johnny pun dengan cepat menjadi favorit para monster, membuat Dracula cemburu dan khawatir rahasia tentang manusia akan terbongkar, yang bisa membuat para monster meninggalkan hotel.

Dracula mencoba memaksa Johnny pergi, namun Mavis membawanya kembali tanpa mengetahui kebenaran. Johnny kemudian menunjukkan keindahan matahari terbit kepada Mavis, momen yang membuat Mavis terinspirasi untuk memberi manusia kesempatan kedua.

Masalah makin rumit ketika koki hotel, Quasimodo, bersama tikus peliharaannya Esmeralda, mengetahui bahwa Johnny adalah manusia dan menculiknya untuk dimasak. Dracula segera turun tangan dan membekukan Quasimodo agar rahasia Johnny tetap aman. Ia lalu membawa Johnny ke kamarnya dan menunjukkan foto mendiang Martha, membuat Johnny memahami alasan Dracula begitu protektif terhadap Mavis dan membenci manusia.

Johnny akhirnya bersedia pergi demi kebaikan semua pihak. Namun, menyadari bahwa perasaan Mavis dan Johnny tulus, Dracula berubah pikiran dan meminta Johnny tetap tinggal untuk merayakan ulang tahun Mavis.