It's a Boy Girl Thing menghadirkan kisah komedi romantis yang unik tentang dua remaja yang harus saling memahami setelah mengalami pertukaran tubuh yang tidak terduga. Film ini dibintangi Samaire Armstrong sebagai Nell Bedworth/Woody Deane dan Kevin Zegers sebagai Woody Deane/Nell Bedworth. Ceritanya mengikuti perjalanan dua tetangga yang saling membenci, tetapi terpaksa menjalani kehidupan satu sama lain setelah sebuah kejadian aneh di museum.

KLovers, cerita dimulai dengan memperkenalkan Woody Deane dan Nell Bedworth, dua tetangga yang dulu pernah berteman saat kecil tetapi kini justru menjadi rival di sekolah. Kepribadian mereka sangat berbeda. Woody adalah pemain football sekolah yang populer, percaya diri, dan cukup santai menjalani hidup. Sebaliknya, Nell adalah siswi yang sangat menyukai sastra, rajin belajar, tetapi kurang memiliki kemampuan bersosialisasi sehingga sering dianggap canggung oleh teman-temannya.

Perbedaan karakter tersebut membuat keduanya hampir selalu bertengkar setiap kali bertemu. Situasi memanas ketika sekolah mereka mengadakan kunjungan studi ke museum. Dalam tugas kelompok, Woody dan Nell dipaksa bekerja sama, sesuatu yang jelas tidak mereka sukai. Pertengkaran mereka bahkan terjadi di depan sebuah patung dewa Aztec kuno bernama Tezcatlipoca.

Tanpa mereka sadari, patung tersebut seolah mengutuk mereka. Keesokan paginya, Woody dan Nell terbangun dalam kondisi yang sangat mengejutkan karena tubuh mereka telah tertukar. Woody kini berada di tubuh Nell, sementara Nell harus menjalani kehidupan di tubuh Woody.

Saat tiba di sekolah, keduanya langsung saling menyalahkan atas kejadian aneh tersebut. Meski panik, mereka akhirnya sepakat untuk berpura-pura menjadi satu sama lain sampai menemukan cara untuk kembali ke tubuh masing-masing. Pada awalnya mereka mencoba menjalani peran tersebut dengan serius, tetapi tidak lama kemudian kesalahan demi kesalahan mulai muncul.

Contohnya, Woody yang berada di tubuh Nell memberikan jawaban aneh saat pelajaran di kelas. Hal itu membuat Nell kesal karena merasa citranya sebagai siswa pintar menjadi rusak. Keesokan harinya, Nell yang berada di tubuh Woody datang ke sekolah dengan pakaian yang sangat rapi dan kutu buku seperti "Chinos and an Oxford cotton button-down". Penampilan itu membuat Woody semakin frustrasi karena terlihat sangat berbeda dari gaya atlet populer yang biasa ia tunjukkan.

Masalah semakin rumit ketika Nell harus mengikuti latihan football menggunakan tubuh Woody, tetapi ia tidak memiliki kemampuan bermain olahraga tersebut. Sebagai balasan, Woody yang berada di tubuh Nell mulai bertindak provokatif, termasuk mengenakan pakaian yang lebih berani.