Film Mississippi Grind menghadirkan drama tentang perjudian, persahabatan yang rapuh, dan obsesi mengejar keberuntungan. Gerry adalah penjudi yang lagi terpuruk sekaligus agen properti yang kariernya nggak mulus. Ia bertemu Curtis, penjudi muda yang suka berpindah kota, di sebuah kasino di Dubuque, Iowa. Awalnya cuma saling traktir minum, tapi malam itu berubah jadi pesta minuman panjang yang jadi awal perjalanan mereka.

Setelah presentasi properti yang gagal, Gerry dan Curtis sempat menang besar di arena pacuan anjing. Sayangnya, Gerry langsung menghabiskan kemenangan itu untuk berjudi lagi.

Dalam kondisi mabuk, mereka bahkan nekat bertaruh USD 1.000 atau sekitar Rp16,7 juta untuk permainan biliar sebelum akhirnya diusir dari bar. Curtis menyebut momen itu sebagai 'Machu Picchu time', istilah yang ia pakai setiap kali akan kabur dari kota. Malam itu juga, Gerry jadi korban penusukan saat perampokan.

Tekanan makin besar karena rentenir bernama Sam menagih utang Gerry. Saat bertemu lagi dengan Curtis, Gerry mengusulkan road trip judi menyusuri Sungai Mississippi, dengan tujuan akhir turnamen poker di New Orleans dengan buy-in USD 25.000 atau sekitar Rp419.877.500. Permainan itu diadakan oleh kenalan lama Curtis, Tony Roundtree. Curtis setuju dan bahkan meminjamkan Gerry USD 2.000 atau sekitar Rp33,5 juta. Sebelum berangkat, Gerry nekat mengambil uang kas kantor.

Perjalanan mereka dipenuhi naik turun emosi. Di St. Louis, Curtis bertemu kembali dengan Simone, seorang pekerja seks. Gerry sempat menang di kasino kapal sungai, lalu mereka berpesta bersama Simone dan temannya, Vanessa. Namun luka lama dan kekecewaan tetap membayangi.

Di Memphis, Gerry bermain Texas hold ’em dengan cukup baik, tapi kalah di kartu terakhir. Ia berbohong pada Curtis soal kemenangannya dan mengajak singgah ke Little Rock untuk menemui mantan kekasihnya, Dorothy, serta putrinya, Wendy. Namun pertemuan itu berakhir pahit ketika Dorothy memergokinya mengambil uang.

Konflik memuncak di kasino Tunica, Mississippi, saat kebohongan Gerry terbongkar. Curtis kecewa dan memicu keributan yang membuat Gerry diserang orang lain. Dalam kondisi terpuruk, Gerry akhirnya mengakui bahwa ia punya masalah serius dengan uang dan percaya Curtis adalah jimat keberuntungannya.

Film ini jadi potret realistis tentang candu judi, mimpi besar, dan hubungan dua pria yang sama-sama mencari arti keberuntungan.