Mr. Peabody & Sherman menghadirkan petualangan seru lintas waktu yang dibintangi oleh Ty Burrell sebagai Mr. Peabody, Max Charles sebagai Sherman, Ariel Winter sebagai Penny Peterson, Leslie Mann sebagai Patty Peterson, serta Allison Janney sebagai Ms. Grunion. Film animasi ini mengikuti kehidupan seekor anjing jenius yang mengadopsi anak manusia dan membesarkannya dengan cara yang tidak biasa, termasuk menjelajahi sejarah menggunakan mesin waktu bernama WABAC.

KLovers, cerita dimulai dari kehidupan Mr. Peabody dan Sherman di apartemen mewah mereka di New York. Dengan kecerdasan luar biasa, Peabody mendidik Sherman menggunakan perjalanan waktu agar ia bisa belajar langsung dari peristiwa sejarah. Namun masalah muncul saat hari pertama Sherman di sekolah. Ia terlibat konflik dengan teman sekelasnya, Penny, hingga berujung insiden yang membuat layanan perlindungan anak, Ms. Grunion, mulai mempertanyakan kelayakan Peabody sebagai orang tua.

Untuk memperbaiki situasi, Peabody mengundang keluarga Penny ke rumah mereka. Namun keadaan justru semakin kacau ketika Sherman diam-diam mengajak Penny menggunakan WABAC tanpa izin. Petualangan mereka membawa Penny ke Mesir Kuno, di mana ia hampir menikah dengan Raja Tutankhamun. Situasi menjadi berbahaya ketika ia menyadari takdirnya akan berakhir tragis, sehingga Sherman dan Peabody harus segera menyelamatkannya.

Perjalanan pulang tidak berjalan mulus. WABAC mengalami gangguan dan membawa mereka ke berbagai era, termasuk masa Renaissance bersama Leonardo da Vinci hingga Perang Troya. Dalam setiap era, mereka menghadapi kekacauan baru, mulai dari eksperimen mesin terbang hingga pertempuran berbahaya. Ketegangan juga meningkat antara Sherman dan Peabody, terutama saat Sherman mulai mempertanyakan perannya sebagai anak.

Masalah mencapai titik kritis ketika kesalahan perjalanan waktu menyebabkan retakan dalam ruang dan waktu. Pertemuan antara versi masa lalu dan masa kini dari karakter yang sama menciptakan kekacauan besar yang mengancam realitas. New York pun berubah menjadi arena penuh tokoh sejarah yang muncul secara acak, membuat dunia modern bercampur dengan masa lalu.

Di tengah kekacauan tersebut, Sherman menunjukkan keberanian dan kecerdasannya dengan mencari solusi untuk memperbaiki kerusakan waktu. Bersama Peabody dan Penny, mereka melakukan perjalanan ke masa depan untuk mengembalikan keseimbangan. Usaha ini akhirnya berhasil, mengembalikan semua tokoh sejarah ke tempat asalnya.