Sekitar tahun 1750, lebih dari dua dekade setelah Kapten Jack Sparrow mendapatkan peta milik Sao Feng untuk menemukan Fountain of Youth, sebuah kejadian tak terduga terjadi. Seorang pria terdampar di laut dibawa ke hadapan Raja Ferdinand di Cadiz, sambil membawa buku catatan kapal milik penjelajah legendaris Ponce de León yang telah meninggal dua abad sebelumnya saat mencari mata air keabadian tersebut.

Di sisi lain, Jack Sparrow berhasil menyelamatkan tangan kanannya, Joshamee Gibbs, dari hukuman mati di London, meski akhirnya ia sendiri tertangkap. Gibbs sempat membawa kabur peta milik Jack, sementara Jack dipertemukan dengan Raja George II yang menginginkannya memimpin ekspedisi Inggris untuk menemukan Fountain of Youth sebelum armada Spanyol yang dipimpin sosok misterius bernama The Spaniard.

Hector Barbossa, yang kini menjadi privateer dengan kaki kayu dan kehilangan kapal Black Pearl yang diyakini tenggelam, ikut bergabung dalam ekspedisi tersebut. Jack berhasil melarikan diri, sementara Barbossa merekrut Gibbs yang telah menghafal peta Jack sebelum membakarnya. Mereka pun berlayar menggunakan kapal HMS Providence milik Angkatan Laut Inggris.

Petualangan Jack semakin rumit setelah ia bertemu ayahnya, Kapten Teague, yang mengungkap bahwa diperlukan ritual khusus untuk menggunakan kekuatan Fountain of Youth. Jack juga mendengar kabar tentang sosok lain yang menyamar sebagai dirinya untuk merekrut kru. Ternyata, sosok tersebut adalah Angelica, mantan kekasih Jack sekaligus putri bajak laut legendaris Blackbeard.

Jack kemudian dipaksa naik ke kapal Queen Anne's Revenge milik Blackbeard. Di sana, ia bertemu kru aneh yang terdiri dari seorang misionaris bernama Philip dan para perwira zombie. Meski sempat memprovokasi pemberontakan, Jack harus mengakui kekuatan Blackbeard yang mampu mengendalikan kapal dengan pedang mistisnya.

Ambisi Blackbeard untuk menemukan Fountain of Youth didorong oleh ramalan kematiannya di tangan pria berkaki satu. Dari Angelica, Jack mengetahui bahwa ritual tersebut membutuhkan air dari Fountain, air mata putri duyung, serta dua cawan perak dari kapal Santiago milik Ponce de León. Dalam ritual itu, dua orang akan meminum isi cawan, dan orang yang meminum air dengan air mata putri duyung akan menyerap seluruh sisa umur dari orang lainnya.

Angelica juga memperlihatkan koleksi kapal mini dalam botol milik Blackbeard, termasuk Black Pearl, kapal legendaris milik Jack yang kini berada dalam keadaan terkurung.