Pada tahun 1933, John Dillinger menyusup ke Penjara Negara Bagian Indiana untuk membebaskan anggota gengnya. Aksi kabur itu berubah jadi baku tembak, dan mentor Dillinger, Walter Dietrich, tertembak hingga tewas. Dillinger dan komplotannya kemudian berganti pakaian, makan di sebuah peternakan terdekat, lalu melarikan diri ke rumah aman di sisi timur Chicago.

Setelah berhasil menewaskan Charles Floyd, agen FBI Melvin Purvis mendapat promosi dari J. Edgar Hoover untuk memimpin perburuan terhadap Dillinger. Purvis dikenal menggunakan metode modern dalam memberantas kejahatan, mulai dari pendataan sidik jari hingga penyadapan saluran telepon.

Di sela-sela rangkaian perampokan bank, Dillinger bertemu Billie Frechette di sebuah restoran. Ia langsung memikat Billie dengan membelikannya mantel bulu. Meski tahu jati diri Dillinger sebagai buronan, Billie tetap jatuh cinta dan keduanya menjadi tak terpisahkan.

Purvis sempat memimpin penyergapan Dillinger di sebuah hotel, namun operasi itu gagal. Seorang agen FBI tewas ditembak Baby Face Nelson, yang kabur bersama Tommy Carroll. Menyadari lawan yang dihadapi semakin brutal, Purvis meminta tambahan agen berpengalaman pada Hoover. Tak lama kemudian, perwira intelijen berlatar militer, Charles Winstead, datang membantu perburuan.

Polisi akhirnya menangkap Dillinger dan gengnya di Tucson, Arizona, setelah kebakaran terjadi di Hotel Congress tempat mereka menginap. Dillinger diekstradisi ke Indiana dan dipenjara di Lake County Jail, Crown Point, di bawah pengawasan Sheriff Lillian Holley.

Dengan pistol palsu, Dillinger berhasil kabur, namun tak bisa menemui Billie yang kini diawasi ketat polisi. Ia juga mengetahui bahwa rekan-rekan Frank Nitti menolak membantu, karena FBI gencar menindak kejahatan lintas negara berkat informasinya, yang mengancam bisnis judi Nitti. Hubungan Dillinger dengan Chicago Outfit pun terputus, memaksanya bersama Red Hamilton mencari sumber uang lain.

Dalam kondisi terdesak, Carroll memprovokasi Dillinger untuk merampok bank di Sioux Falls bersama Baby Face Nelson, dengan target uang USD 800.000 atau sekitar Rp13,4 miliar. Aksi itu berakhir kacau, Dillinger dan Carroll tertembak, dan mereka terpaksa meninggalkan Carroll.

Mereka melarikan diri ke Little Bohemia Lodge di Manitowish Waters, Wisconsin, dan mendapati hasil rampokan mereka hanya sekitar USD 46.000 atau sekitar Rp772 juta, jauh di bawah harapan. Dillinger masih berharap bisa membebaskan rekan-rekannya yang dipenjara, termasuk Pierpont dan Makley, namun Hamilton menilai itu hampir mustahil. Di tengah pelariannya, Dillinger hanya merindukan satu hal, bertemu kembali dengan Billie Frechette.