Film The Addams Family 2 dibuka di sebuah pameran sains, tempat Wednesday Addams bersiap mempresentasikan eksperimennya. Ia menggunakan DNA hewan peliharaannya, seekor cumi-cumi bernama Socrates, pada Uncle Fester untuk membuktikan bagaimana manusia bisa 'ditingkatkan', meski efek sampingnya membuat Fester perlahan bermutasi.

Wednesday kecewa saat melihat seluruh keluarganya datang, namun eksperimennya justru menarik perhatian ilmuwan eksentrik bernama Cyrus Strange. Kembali ke rumah, Gomez merasa anak-anaknya mulai menjauh darinya dan Morticia.

Demi mengembalikan kehangatan keluarga, Gomez memutuskan mengajak semua anggota Addams berlibur bersama dan melakukan perjalanan darat keliling Amerika Serikat. Sebelum perjalanan dimulai, Gomez dan Morticia didatangi pengacara bernama Mr.

Mustela yang mengklaim bahwa Wednesday tertukar saat lahir dan mungkin bukan anak Addams sejati. Klaim itu mereka abaikan, meski di sepanjang perjalanan keluarga ini diam-diam dibuntuti Mustela dan anak buah majikannya, Pongo.

Tujuan awal keluarga adalah Salem, namun mutasi Fester akibat eksperimen membuat perjalanan berbelok ke Niagara Falls. Mereka lalu singgah di Sleepy Hollow. Di sana, Gomez dan Morticia kembali membahas klaim Mustela. Fester menceritakan kejadian aneh saat hari kelahiran Wednesday, ketika ia sempat 'menyulap' bayi-bayi di ruang persalinan. Cerita itu justru memperbesar kegelisahan Gomez dan Morticia, tanpa mereka sadari, Wednesday mendengar semuanya.

Perjalanan berlanjut ke Miami untuk menemui Cousin Itt, berharap ia bisa membantu memecahkan masalah keluarga. Itt ikut dalam perjalanan melewati San Antonio, sebelum akhirnya berpisah di Grand Canyon.

Sementara itu, Wednesday berhasil menjebak Mustela dan mengetahui bahwa ia bekerja untuk Cyrus. Cyrus kemudian mendekati Wednesday dan mengklaim dirinya adalah ayah kandungnya, mengundangnya ke rumahnya di Sausalito.

Setelah melakukan tes DNA dengan rambut Gomez yang seolah membuktikan bahwa mereka tidak memiliki hubungan darah, Wednesday pergi meninggalkan keluarga secara diam-diam, memicu keluarga Addams untuk menyusulnya.