Film aksi spionase The Bourne Legacy berlatar enam minggu setelah pelarian Jason Bourne dari Rusia. Agen Operation Outcome bernama Aaron Cross (Nomor Lima) sedang menjalani latihan di alam liar Alaska sebagai hukuman karena sempat meninggalkan tugas tanpa izin. Dalam misi itu, ia harus menyeberangi medan berat untuk mencapai sebuah kabin terpencil sambil diburu sekawanan serigala.

Kabin tersebut dijaga oleh agen Outcome lain bernama Nomor Tiga yang juga ditempatkan di sana sebagai bentuk hukuman. Cross berbohong kepadanya dengan mengatakan bahwa ia kehilangan tanda pengenal obat program yang berisi 'chems', yaitu obat khusus yang wajib dikonsumsi para agen Outcome untuk mempertahankan peningkatan kemampuan fisik dan mental mereka.

Di tempat lain, Kolonel Eric Byer ditugaskan mengatasi dampak dari terbongkarnya operasi rahasia CIA oleh Wakil Direktur CIA Pamela Landy, yang sebelumnya mengungkap keberadaan Operation Treadstone dan Blackbriar.

Byer dan timnya menemukan beberapa video di internet yang memperlihatkan dua direktur medis Treadstone dan Outcome, Albert Hirsch dan Dan Hillcott, pernah muncul bersama. Jika video itu ditemukan oleh penyelidik, keberadaan Operation Outcome bisa ikut terungkap.

Untuk menutup semua jejak, Byer memerintahkan program Outcome dihentikan sepenuhnya. Ia juga memerintahkan agar seluruh agen dan dokter yang terlibat dalam program tersebut dibunuh demi melindungi kerahasiaan proyek rahasia lainnya.

Byer kemudian mengirim drone bersenjata untuk membunuh Cross dan Nomor Tiga. Serangan itu menewaskan Nomor Tiga, tetapi Cross berhasil selamat. Ia menembak jatuh drone tersebut menggunakan senapan dan mengeluarkan alat pelacak yang ditanam di bawah kulit pinggulnya.

Untuk mengelabui pihak yang mengejarnya, Cross menjebak seekor serigala agresif dan memaksanya menelan alat pelacak itu. Drone lain kemudian mendeteksi sinyal tersebut dan membunuh serigala tersebut, membuat tim Byer mengira Cross telah tewas.

Sementara itu di Sterisyn Morlanta, perusahaan farmasi yang mendukung program Outcome, seorang peneliti bernama Dr. Donald Foite tiba-tiba bertindak brutal.

Ia menembak mati Hillcott dan para ilmuwan lain yang bekerja pada proyek Outcome. Setelah dikepung petugas keamanan, Foite akhirnya bunuh diri. Insiden itu membuat Dr. Marta Shearing menjadi satu-satunya ilmuwan program Outcome yang masih hidup.