The Housemaid mengisahkan Millie Calloway, seorang perempuan yang sedang menjalani masa pembebasan bersyarat dan menerima pekerjaan sebagai asisten rumah tangga tinggal di rumah keluarga super kaya Winchester di Great Neck, Long Island. Kamar Millie berada di loteng dengan jendela tertutup rapat dan pintu yang hanya bisa dikunci dari luar, situasi yang sejak awal terasa janggal. Nina, sang istri sekaligus ibu dalam keluarga itu, menunjukkan tanda-tanda gangguan mental serius dan kerap menempatkan Millie dalam situasi serba salah.

Dari para tetangga, Millie mengetahui masa lalu kelam Nina. Bertahun-tahun sebelumnya, Nina pernah mencoba menenggelamkan putrinya, Cecelia alias Cece, dan juga sempat berusaha mengakhiri hidupnya sendiri dengan overdosis obat.

Suatu hari, Nina meminta Millie mengatur liburan akhir pekan ke kota untuk dirinya dan sang suami, Andrew, termasuk menonton musikal Broadway berjudul "Showdown" dan menginap di hotel. Millie menuruti permintaan itu, namun Nina kemudian menyangkal pernah memintanya dan mengatakan biaya tersebut akan dipotong dari gaji Millie. Karena Nina ternyata sibuk di akhir pekan itu, Millie dan Andrew diam-diam sepakat menonton pertunjukan tersebut bersama setelah tiketnya tidak bisa dikembalikan.

Setelah menikmati pertunjukan, makan malam, dan menginap di hotel, Millie menyadari ponselnya dipenuhi pesan marah dari Nina, termasuk pesan pemecatan. Saat ia menemui Andrew untuk menunjukkan pesan- pesan itu, Andrew mencoba menenangkannya dan keduanya akhirnya berhubungan intim. Sepulang ke rumah, Nina menemukan Playbill pertunjukan tersebut, yang memicu pertengkaran besar hingga Andrew menyuruh Nina pergi. Nina pun meninggalkan rumah, dan Andrew serta Millie mulai hidup bersama sebagai pasangan.

Suatu pagi, saat menyiapkan sarapan, Millie tak sengaja memecahkan piring porselen pusaka pemberian ibu Andrew. Andrew menenangkannya dan mengatakan piring itu bisa diperbaiki. Millie membersihkan pecahan dan memasukkannya ke dalam kantong plastik. Ketika Andrew pulang, mereka naik ke kamar lama Millie di loteng, dan di sanalah Andrew mengunci Millie dari luar.

Di sisi lain, Nina terlihat bahagia meninggalkan rumah dan menuliskan surat untuk Cece, menjelaskan masa lalunya. Di awal pernikahan mereka, setelah pertengkaran kecil, Andrew pernah menipu Nina agar masuk ke ruang penyimpanan loteng yang sama, lalu menguncinya di dalam. Andrew menuntut Nina mencabut seratus helai rambut dari kepalanya dengan akar masih menempel sebelum ia dibebaskan. Ia meninggalkannya hanya dengan tiga botol air kecil. Setelah Nina menuruti perintah itu, Andrew memaksanya mengulang karena satu helai rambut dianggap tidak lengkap.

Saat akhirnya Nina dilepaskan, Andrew memberinya sebotol air kecil yang langsung diminumnya. Tak lama kemudian, Nina pingsan dan menyadari air itu telah diberi obat. Andrew lalu merekayasa kejadian seolah-olah Nina mencoba membunuh Cece dan dirinya sendiri. Akibatnya, Nina dikirim ke rumah sakit jiwa dan ditahan di sana hingga akhirnya dipaksa mengaku. Tukang kebun bernama Enzo sempat menyadari kebenaran dan berusaha menolong Nina, namun selalu digagalkan oleh Andrew.

Terungkap bahwa Nina sengaja mempekerjakan Millie dengan rencana tersembunyi. Ia tahu Andrew akan mengejar Millie secara romantis dan meninggalkannya. Nina percaya Millie, yang pernah didakwa pembunuhan meski hanya divonis pembunuhan tidak berencana, cukup kuat untuk melindungi dirinya dari Andrew.