Seekor anjing Jack Russell Terrier bernama Max hidup bahagia bersama pemiliknya, Katie, di sebuah apartemen di New York. Saat Katie pergi, Max biasa menghabiskan waktu bersama hewan peliharaan lain di gedungnya, seperti kucing Chloe, anjing pug Mel, anjing dachshund Buddy, dan burung kecil Sweet Pea.

Namun, kehidupan Max berubah ketika Katie mengadopsi anjing besar jenis Newfoundland bernama Duke. Kehadiran Duke membuat Max merasa cemburu. Konflik pun memuncak ketika Duke yang kesal mencoba menyingkirkan Max di sebuah gang, tetapi mereka justru diserang oleh kawanan kucing liar yang dipimpin Ozone.

Kalung mereka dilepas, membuat keduanya dianggap hewan liar dan terancam ditangkap petugas pengendali hewan. Duke pun panik karena takut akan dikembalikan ke penampungan.

Di tengah situasi genting, Max dan Duke diselamatkan oleh Snowball, kelinci putih yang memimpin kelompok 'Flushed Pets', sekumpulan hewan yang hidup di saluran pembuangan dan membenci manusia karena pernah ditelantarkan. Untuk menyelamatkan diri, Max dan Duke berpura-pura membenci manusia dan mengaku telah 'membunuh' pemilik mereka. Mereka pun hampir diterima sebagai anggota, sebelum identitas mereka terbongkar.

Setelah penyamaran gagal, Max dan Duke melarikan diri melalui saluran air dan naik feri menuju Brooklyn, tanpa sengaja menyebabkan kematian ular viper yang menjadi bagian dari kelompok tersebut. Snowball yang marah pun bersumpah akan membalas dendam dan mengejar mereka.

Di sisi lain, Gidget, anjing Pomeranian yang diam-diam menyukai Max, menyadari bahwa Max menghilang dan memutuskan mencarinya. Ia mengajak seekor elang bernama Tiberius untuk membantu, meski sempat salah sasaran. Gidget kemudian merekrut teman-teman lain seperti Mel, Buddy, Chloe, marmut Norman, dan Sweet Pea.

Dalam perjalanan, mereka bertemu Pops, anjing tua yang membantu mereka menemukan jejak Max. Namun, saat akhirnya berhadapan dengan Snowball, situasi kembali memanas. Snowball mengancam akan membunuh mereka, dan Norman tertangkap sementara yang lain terpaksa melarikan diri.