Film komedi romantis Trainwreck mengikuti kisah Amy Townsend yang memiliki pandangan unik tentang hubungan cinta. Pada tahun 1992, Gordon Townsend menjelaskan kepada dua putrinya yang masih kecil, Amy dan Kim, bahwa perceraiannya dengan ibu mereka tidak bisa dihindari. Ia menegaskan bahwa monogami bukanlah sesuatu yang realistis, dan terus mengulang kalimat itu seperti sebuah mantra.

Dua puluh tiga tahun kemudian, Amy tumbuh menjadi wanita dewasa yang gemar berpesta, sering minum alkohol, dan memiliki kehidupan seksual yang bebas. Ia bekerja sebagai kolumnis di sebuah majalah pria di New York City dan sedang menjalin hubungan santai dengan pacarnya yang terobsesi pada kebugaran, Steven.

Suatu hari, atasannya yang dingin dan tegas asal Inggris, Dianna, menugaskannya menulis artikel tentang seorang dokter olahraga terkenal bernama Aaron Conners. Saat mewawancarai Aaron, Amy menerima pesan dari Kim yang mendesaknya memindahkan ayah mereka, Gordon, ke panti perawatan yang lebih murah. Pesan itu membuat Amy panik hingga hampir mengalami serangan panik. Aaron kemudian menenangkannya dan mengajaknya makan malam.

Saat makan malam, Aaron memuji tulisan Amy dan bercerita tentang keluarganya. Setelah beberapa minuman, Amy mengajaknya pulang untuk berhubungan intim. Meski biasanya ia punya aturan untuk tidak pernah menginap setelah berhubungan seks, Amy akhirnya melanggar aturan itu dan tetap tinggal semalaman ketika Aaron memintanya.

Keesokan harinya, Aaron menelepon dan bertanya apakah mereka bisa bertemu lagi. Amy yang panik mengatakan mereka akan membahasnya saat wawancara berikutnya. Ia lalu berbicara dengan sahabatnya Nikki dan memutuskan bahwa hubungan itu sebaiknya segera diakhiri.

Di sisi lain, sahabat Aaron, bintang basket LeBron James, justru sangat antusias karena Aaron sudah enam tahun tidak berkencan dengan siapa pun. Amy kemudian menyaksikan Aaron melakukan operasi sambil mendengarkan lagu favoritnya, Uptown Girl dari Billy Joel.

Setelah operasi selesai, Amy mencoba mengakhiri hubungan mereka. Namun Aaron bersikeras bahwa mereka saling menyukai dan seharusnya mencoba menjalin hubungan. Percakapan mereka terhenti ketika Amy mendapat kabar bahwa ayahnya terjatuh. Aaron pun langsung mengantarnya dan membantu merawat sang ayah.