

Dalam karir klubnya, Piqué memulai karirnya di FC Barcelona sebagai pemain muda di tim akademi. Namun, sebelum ia menandatangani kontrak profesional pertamanya dengan klub, ia memutuskan untuk bergabung dengan Manchester United. Klub Liga Premier ini tidak membayar biaya transfer untuk Piqué karena ia terlalu muda untuk memiliki kontrak profesional. Piqué melakukan debutnya untuk Manchester United pada bulan Oktober 2004 sebagai bek tengah, menggantikan John O'Shea pada menit ke-67 dalam kemenangan 3-0 di Piala Liga melawan Crewe Alexandra. Ia melakukan debut penuhnya pada bulan Januari 2005 dalam hasil imbang 0-0 di Piala FA melawan Exeter City. Piqué melakukan debutnya di Liga Premier pada tanggal 15 Oktober 2005, sekali lagi sebagai pengganti O'Shea, dalam kemenangan 3-1 melawan Sunderland. Penampilan pertamanya di liga dimulai pada tanggal 29 Maret 2006 melawan West Ham United di Old Trafford, bermain sebagai bek kanan karena Gary Neville tidak tersedia karena cedera. Performa Piqué, terutama di tim cadangan, membuatnya mendapatkan kontrak baru yang ia tandatangani pada bulan Februari 2005, hingga musim panas 2009. Pada tanggal 4 Agustus 2006, klub La Liga Real Zaragoza berhasil meminjam Piqué selama satu musim. Syarat pinjaman tersebut mengharuskan Piqué tampil dalam setidaknya 20 pertandingan untuk klub Aragon, yang ia lakukan dengan membuat 22 penampilan di tim utama dalam periode yang sukses, bersama dengan Gabriel Milito dari Argentina, baik sebagai bek tengah maupun gelandang bertahan. Pada tanggal 5 Mei 2007, diumumkan bahwa Piqué akan tetap berada di Old Trafford untuk musim berikutnya. Sir Alex Ferguson sebenarnya berencana untuk menilai performa Piqué di La Romareda pada tanggal 6 Mei, sebelum pertemuan di mana kedua belah pihak akan membahas prospek masa depan Piqué dengan klub. Namun, Ferguson tidak dapat hadir karena masalah penerbangan. Kembali ke Old Trafford, Piqué membuat sembilan penampilan di liga selama musim 2007-2008. Dalam penampilan pertamanya di Liga Champions UEFA, kemenangan kandang 4-0 melawan Dynamo Kyiv pada tanggal 7 November 2007, Piqué mencetak gol pertama Manchester United dalam pertandingan tersebut. Dengan demikian, ia menjadi pemain ke-450 yang mencetak setidaknya satu gol untuk klub tersebut. Gol keduanya untuk klub juga terjadi dalam Liga Champions, dalam pertandingan tandang melawan Roma pada tanggal 12 Desember 2007.
Pada tanggal 27 Mei 2008, Piqué menandatangani kontrak empat tahun dengan Barcelona, dengan klausul pembelian sebesar €5 juta. Barcelona membayar biaya sebesar £5 juta untuk pemain ini. Ia mengungkapkan kegembiraannya atas kembalinya ke klub masa kecilnya, meskipun ia mengakui bahwa ia menikmati masa di Manchester United:
"Saya sangat senang bisa kembali, saya tidak berpikir saya akan kembali tetapi ini sangat baik bagi saya. Manchester United adalah klub besar dan saya menikmati meraih prestasi. Bermain bersama pemain kelas dunia telah membantu saya dan sekarang saya ingin melanjutkan hal ini di Barça."
Gol pertama Piqué untuk Barcelona terjadi dalam kemenangan 5-2 di babak grup Liga Champions UEFA 2008-2009 melawan Sporting CP pada tanggal 26 November. Gol pertamanya di kompetisi domestik untuk klub ini terjadi dua bulan kemudian.