Selain karya solonya, Thirlwall juga menandatangani kontrak penerbit lagu pada tahun 2019 dengan Sony/ATV Music, dan berbagi kredit penulisan lagu untuk Little Mix, Twice, Billy Porter, Britney Spears, Iggy Azalea, dan Nayeon. Selain musik, dia adalah duta Stonewall dan dikenal karena ulasan politik dan aktivisme sosialnya, memperjuangkan hak LGBTQ+, larangan terhadap terapi konversi transgender di Inggris, dan gerakan Black Lives Matter. Keterlibatannya dalam pekerjaan amal membuatnya meraih Penghargaan Gay Times untuk Allyship pada tahun 2021.
Thirlwall memiliki latar belakang campuran, dengan keturunan Mesir dan Yaman dari pihak ibunya dan keturunan Inggris dari pihak ayahnya. Dia mengidentifikasi dirinya sebagai ras campuran dan sedang belajar untuk lebih terhubung dengan warisan Arab-Mesir-Yaman dan bahasanya dengan harapan dapat melakukan perjalanan lebih banyak ke Timur Tengah. Sebagai seorang anak, dia pernah menghadiri sekolah Muslim untuk belajar membaca dan menulis dalam bahasa Arab dan juga pernah menghadiri gereja. Pada masa remajanya, dia menghadiri sekolah seni pertunjukan di South Tyneside.
Karir musiknya dimulai pada tahun 2008 ketika Thirlwall mengikuti audisi The X Factor UK pada usia 15 tahun. Namun, dia dikeluarkan pada tahap boot camp. Dia kembali mengikuti audisi pada tahun 2010, namun tidak berhasil. Pada tahun 2011, pada usia 18 tahun, Thirlwall kembali mengikuti audisi untuk musim kedelapan acara tersebut dengan membawakan lagu "I Want to Hold Your Hand" oleh The Beatles, dan berhasil masuk ke tahap bootcamp. Setelah gagal dalam tantangan pertama, dia ditempatkan dalam sebuah grup bernama "Orion" bersama Leigh-Anne Pinnock. Perrie Edwards dan Jesy Nelson, keduanya berada dalam grup lain yang disebut "Faux Pas". Kedua grup tersebut kemudian tereliminasi. Edwards, Thirlwall, Pinnock, dan Nelson dipanggil kembali oleh juri dan ditempatkan dalam sebuah grup yang awalnya dikenal sebagai Rhythmix. Mereka berhasil mencapai tahap rumah juri dan mencapai pertunjukan langsung yang dibimbing oleh Tulisa Contostavlos.
Pada tanggal 28 Oktober 2011, diumumkan bahwa nama grup tersebut berubah menjadi Little Mix karena masalah hukum. Pada tanggal 11 Desember 2011, Little Mix diumumkan sebagai grup pertama yang memenangkan acara tersebut. Mereka juga menjadi grup perempuan pertama yang berhasil mencapai minggu ketujuh pertunjukan langsung, pertunjukan langsung The X Factor, dan menjadi grup perempuan pertama dan satu-satunya yang memenangkan acara tersebut. Thirlwall berbagi kredit penulisan lagu untuk lebih dari 50 lagu, termasuk dua singel nomor satu di Inggris dengan "Wings" pada tahun 2012 dan "Shout Out to My Ex" pada tahun 2016. Pada tahun 2019, dia diakui sebagai penulis lagu resmi setelah menandatangani kontrak dengan Sony/ATV. Sejak debut Little Mix, mereka diakui telah membantu renaissance grup musik perempuan di Inggris dan mendefinisikan ulang grup musik perempuan. Mereka menjadi salah satu grup musik perempuan terlaris dan salah satu dari artis terlaris di Britania Raya. Pada Desember 2021, grup tersebut mengumumkan bahwa mereka akan melakukan hiatus setelah Tur Confetti pada tahun 2022 untuk memungkinkan anggotanya mengejar proyek solo.