Karir Matt Bomer dimulai pada tahun 2000 ketika ia membuat debut televisinya dalam opera sabun All My Children. Setelah lulus dari Carnegie Mellon University dengan gelar Bachelor of Fine Arts, ia mendapatkan peran kontrak di Guiding Light dan muncul dalam acara-acara primetime seperti Tru Calling. Pada tahun 2005, Matt Bomer membuat debut filmnya dalam film misteri-thriller Flightplan, dan pada tahun 2007, ia mendapatkan pengakuan melalui perannya yang berulang dalam serial televisi NBC, Chuck.
Pada tahun 2009, Matt Bomer memperoleh peran utama sebagai seorang penipu dan pencuri bernama Neal Caffrey dalam serial White Collar di USA Network, yang berlangsung hingga tahun 2014. Selain itu, ia juga tampil dalam peran pendukung dalam beberapa film seperti In Time (2011), Magic Mike (2012) dan sekuelnya pada tahun 2015, Winter's Tale (2014), dan The Nice Guys (2016).
Prestasi Matt Bomer juga terlihat dalam film televisi drama berjudul The Normal Heart pada tahun 2015, di mana ia memenangkan Golden Globe Award dan mendapatkan nominasi Primetime Emmy Award untuk perannya sebagai seorang penulis The New York Times yang menyembunyikan orientasi seksualnya dalam film tersebut yang mengangkat krisis HIV/AIDS di New York City. Ia juga tampil sebagai bintang tamu dalam musim keempat American Horror Story dan kemudian menjadi pemeran utama dalam musim kelima.
Di luar dunia film dan televisi, Matt Bomer juga tampil di panggung Broadway dalam peran utama dalam drama 8 karya Dustin Lance Black dan dalam pertunjukan The Boys in the Band pada tahun 2018. Ia juga memerankan Larry Trainor dalam serial Max Doom Patrol yang tayang perdana pada tahun 2019.
Matt Bomer lahir di Webster Groves, Missouri, dari pasangan Elizabeth Macy dan John O'Neill Bomer IV. Ayahnya adalah mantan pemain sepak bola Amerika dan Matt Bomer memiliki seorang adik perempuan bernama Megan Bomer serta seorang adik laki-laki bernama Neill Bomer yang merupakan seorang insinyur. Keluarga Matt Bomer memiliki keturunan Inggris, Wales, Skotlandia, Irlandia, Swiss-Jerman, dan Prancis.
Matt Bomer dibesarkan di Spring, Texas, dan mengenyam pendidikan di Klein High School, di mana ia adalah teman sekelas dengan Lee Pace dan Lynn Collins. Selama di sekolah menengah, Matt Bomer mengikuti jejak ayahnya dengan bermain sepak bola sebelum akhirnya memutuskan untuk fokus pada karir akting. Pada usia 17 tahun, ia membuat debut panggung profesionalnya sebagai Young Collector dalam produksi A Streetcar Named Desire karya Tennessee Williams di Alley Theatre di Houston. Ia juga tampil dalam produksi Joseph and the Amazing Technicolor Dreamcoat pada tahun 1998 di Utah Shakespeare Festival.
Matt Bomer melanjutkan pendidikannya di Carnegie Mellon University bersama aktor Joe Manganiello dan lulus dengan gelar Bachelor of Fine Arts pada tahun 2001. Selama tahun 1999, ia bekerja sebagai bartender sambil tinggal di Galway, Irlandia.