Melissa McBride lahir di Lexington, Kentucky, dari pasangan John Leslie McBride dan Suzanne Lillian (née Sagley). Ayahnya memiliki bisnis sendiri, sedangkan ibunya belajar di Pasadena Playhouse yang bersejarah. Dia memiliki tiga saudara: John Michael, Neil Allen, dan Melanie Suzanne.
Karir McBride dimulai pada tahun 1991, dengan muncul dalam beberapa iklan televisi untuk klien seperti Rooms To Go; dia juga menjadi juru bicara untuk Ford. Dia membuat debut televisi seri dalam episode drama hukum ABC, Matlock, pada tahun 1993, dan kemudian menjadi bintang tamu dalam beberapa serial drama televisi lainnya, termasuk In the Heat of the Night; American Gothic; Profiler; Walker, Texas Ranger; dan Dawson's Creek. Di Dawson's Creek, dia memerankan Nina - seorang penggemar film yang menarik perhatian Dawson setelah putus dengan Jen - dalam episode Musim 1 "Road Trip" (1998), dan pada tahun 2003 dia kembali dalam episode penutup seri dengan memerankan karakter yang berbeda. Pada tahun 1990-an, McBride mendapatkan peran pendukung dalam beberapa film televisi, seperti Her Deadly Rival (1995) bersama Annie Potts dan Harry Hamlin, Close to Danger (1997) dengan Rob Estes, Any Place But Home (1997), dan Pirates of Silicon Valley (1999). Pada tahun 1996, dia muncul dalam miniseri CBS A Season in Purgatory, yang didasarkan pada novel tahun 1993 karya Dominick Dunne. Dari tahun 2000 hingga 2010, dia bekerja sebagai sutradara pemilihan pemain film dan iklan di Atlanta, Georgia, dan membintangi beberapa film pendek. Pada tahun 2007, sutradara Frank Darabont memilih McBride sebagai "wanita dengan anak-anak di rumah" dalam film horor fiksi ilmiah The Mist, bersama Thomas Jane, Laurie Holden, dan Marcia Gay Harden. McBride awalnya diincar untuk peran yang lebih besar dalam film tersebut, tetapi dia tidak ingin mengambil waktu yang banyak dari pekerjaannya sebagai sutradara pemilihan pemain. Tahun berikutnya, dia muncul dalam film televisi Lifetime Living Proof.
McBride mendapatkan peran Carol Peletier dalam seri drama televisi AMC The Walking Dead - peran terbesarnya hingga saat ini. Peletier memulai sebagai istri yang disiksa berusia pertengahan empat puluhan dan ibu yang peduli terhadap Sophia, yang berjuang untuk bertahan hidup di dunia pasca-apokaliptik yang kejam dihuni oleh zombie pemakan daging dan sedikit manusia yang masih hidup, beberapa di antaranya jahat dan bahkan lebih berbahaya daripada zombie itu sendiri. McBride tidak mengikuti audisi untuk peran itu, yang dia kira hanya sementara. Dia adalah anggota pemeran berulang di Musim 1 dan dipromosikan menjadi anggota pemeran reguler untuk Musim 2. Nama McBride muncul dalam urutan pembukaan kredit mulai dari episode pertama Musim 4. Awalnya, Carol seharusnya tewas dalam episode "Killer Within", tetapi produser akhirnya mengubah rencana tersebut. Seiring perkembangan seri, karakter McBride berkembang dari yang lemah dan bergantung menjadi pejuang yang kuat, cerdik, dan setia. Arah karakternya berbeda antara kedua media tersebut. Dalam seri komik, Carol lebih muda dan memiliki sikap neurotik, egosentris, dan naif. Selama waktu dia dalam komik, dia berkembang semakin kuat dan mandiri, dan memiliki hubungan romantis dengan karakter Tyreese.