Lillywhite memulai kariernya di industri musik pada tahun 1972 sebagai operator tape untuk PolyGram. Ia memproduksi rekaman demo untuk Ultravox!, yang kemudian memperoleh kontrak rekaman dengan Island Records. Lillywhite kemudian bergabung dengan Island sebagai produser staf, di mana ia bekerja dengan banyak musisi new wave terkemuka, termasuk band saudaranya, The Members, dan gitaris Johnny Thunders, untuk siapa ia memproduksi album solo, So Alone. Kesuksesan komersial pertamanya datang pada Agustus 1978 sebagai produser untuk singel debut "Hong Kong Garden" dari Siouxsie and the Banshees yang mencapai posisi ke-7 di tangga lagu Inggris. Ia juga memproduksi "Ku Klux Klan", singel pertama yang dirilis Steel Pulse pada Island Records pada tahun 1978. Pada tahun 1979, ia mencetak dua hits untuk Virgin Records dengan The Members: "Sound of the Suburbs" dan "Offshore Banking Business". Lillywhite bersama dengan insinyur Hugh Padgham mulai bekerja dengan band XTC pada Juni dan Juli 1979 di Townhouse Studios di London untuk Virgin Records. Album hasilnya, Drums and Wires, dirilis pada 17 Agustus 1979 dan singel "Making Plans for Nigel" dari album tersebut mencapai posisi ke-17 di UK Singles Chart pada musim gugur tahun itu.
Pada Februari 1980, album debut self-titled dari The Psychedelic Furs dirilis, yang diproduksi oleh Lillywhite. Ia juga memproduksi album ketiga Peter Gabriel yang sangat diakui kritik, Peter Gabriel (juga dikenal sebagai III atau Melt), yang dirilis pada Mei 1980 dan menduduki puncak tangga album Inggris. Album ini menetapkan Gabriel sebagai "salah satu musisi paling ambisius dan inovatif dalam musik rock" dan "membangkitkan" profil Lillywhite. Selama rekaman album ini, ia bersama Gabriel dan insinyur Hugh Padgham menciptakan suara drum gated reverb yang menjadi ciri khas karier solo Phil Collins. Pada tahun yang sama, album debut U2, Boy, dirilis dan diproduksi oleh Lillywhite. Kolaborasi Lillywhite dengan U2 berlanjut dengan album October dan War. Ia juga memproduksi karya-karya Bruce Foxton (dari The Jam), Big Country, XTC, The Chameleons, Toyah, Talking Heads, Eddie and the Hot Rods, Morrissey, The Rolling Stones, dan album Shine oleh vokalis ABBA sebelumnya, Anni-Frid Lyngstad. Lillywhite juga dipekerjakan oleh Rush untuk memproduksi album mereka pada tahun 1984, Grace Under Pressure, tetapi ia menarik diri dari proyek tersebut untuk bekerja dengan Simple Minds. Alex Lifeson, Geddy Lee, dan Neil Peart menyebut Lillywhite sebagai seorang yang tidak bisa dipercaya karena tidak menepati janji yang telah dijadwalkan sebelumnya. Pada tahun 1987, Lillywhite bekerja dengan The Pogues, memproduksi "Fairytale of New York". Istrinya, Kirsty MacColl, menyumbangkan vokal wanita utama untuk lagu tersebut, yang menjadi hit terbesar band tersebut. Singel ini hampir menjadi singel nomor satu Natal di Inggris, tetapi tetap menjadi salah satu rekaman terlaris tahun itu, dan sering kembali ke tangga lagu liburan. MacColl juga menyumbangkan vokal tambahan selama produksi Lillywhite pada album terakhir Talking Heads, Naked, yang dirilis pada tahun 1988. Lagu "Cotton Fields" dari album tersebut menjadi