Shetty membuat debut filmnya pada tahun 2000 dengan film musikal romantis hindi Mohabbatein, yang membuatnya memenangkan Penghargaan IIFA untuk Debut Bintang Tahun Ini - Perempuan. Setelah itu, dia membintangi beberapa film seperti Bewafaa (2005) dan Cash (2007). Setelah itu, dia berpartisipasi dalam beberapa acara televisi realitas seperti Bigg Boss (2009) dan Jhalak Dikhhla Jaa (2015) dan Fear Factor: Khatron Ke Khiladi 9 (2019).
Selain karir aktingnya, Shetty memutuskan untuk fokus pada passionnya dalam desain interior. Setelah menyelesaikan kursus desain interior di London dan magang dengan perusahaan arsitek, dia meluncurkan perusahaan desain interior miliknya sendiri, Golden Leaf Interiors. Proyek desain interior pertamanya adalah Royalty, sebuah klub di Mumbai. Dia juga mendesain kamar putra Shilpa Shetty, Viaan. Dia memenangkan Penghargaan Desain Interior Terbaik di Asia Spa Awards untuk desain Chandigarh Iosis Spa. Pada tahun 2015, Shetty berpartisipasi dalam acara realitas tari Jhalak Dikhhla Jaa 8.
Pada tahun 2017, dia membintangi seri web komedi Yo Ke Hua Bro di Voot, bersama dengan Aparshakti Khurana, Gaurav Pandey, dan Ridhima Pandit. Pada tahun 2019, dia berpartisipasi dalam acara realitas aksi Fear Factor: Khatron Ke Khiladi di Colors TV, dan menjadi runner-up ketiga. Shetty kemudian membintangi video musik Teri Maa dari T-Series. Pada tahun 2020, dia membintangi film The Tenant sebagai Meera. Dia juga memerankan Kavita Tharoor dalam film thriller Black Widows di ZEE5. The Indian Express mengatakan bahwa "Shamita Shetty membawa semangat dalam perannya." Pada tahun 2021, The Tenant ditayangkan di Indian Fil.