Saat wabah awal virus rage meledak, Donald 'Don' Harris, istrinya Alice, dan empat penyintas lain bersembunyi di sebuah pondok yang dibentengi di pinggiran London. Mereka mengizinkan seorang bocah masuk, tanpa sadar anak itu diikuti para terinfeksi.

Tak lama kemudian, para terinfeksi menerobos masuk dan membantai para penyintas. Alice naik ke lantai atas untuk mencari bocah itu, sementara Don memintanya pergi saja. Alice menolak dan akhirnya terpojok. Don panik, kabur naik perahu, dan meninggalkan Alice yang berteriak memanggil namanya.

Setelah para terinfeksi mati kelaparan, pasukan NATO yang dipimpin Amerika Serikat mengambil alih Inggris dan mulai membangun ulang wilayah tersebut. Dua puluh delapan minggu kemudian, militer AS di bawah Brigadir Jenderal Stone memindahkan para pengungsi ke District One, zona aman superketat di Isle of Dogs.

Don kembali bertemu anak-anaknya, Tammy dan Andy, yang sedang berada di luar negeri saat wabah terjadi. Namun, Don berbohong dengan menyembunyikan fakta bahwa ia meninggalkan ibu mereka. District One dijaga ketat oleh pasukan elite, termasuk Sersan Doyle, penembak jitu dari Delta Force.

Tammy dan Andy nekat keluar dari zona aman untuk kembali ke rumah lama mereka, berharap bisa mengambil foto Alice karena Andy takut lupa wajah ibunya. Di dalam rumah, Andy justru menemukan Alice masih hidup, meski dalam kondisi linglung.

Para tentara datang dan membawa anak-anak serta Alice kembali ke District One. Tammy dan Andy ditempatkan di ruang isolasi dan didatangi Don, yang tetap menyangkal kebohongannya. Alice dikarantina dan diperiksa oleh Scarlet, perwira medis Angkatan Darat AS, yang menemukan fakta mengejutkan, Alice adalah pembawa virus rage tanpa gejala. Don diam-diam menemuinya, melanggar protokol, dan memohon maaf. Namun setelah mencium Alice, Don langsung terinfeksi lewat air liurnya, membunuh Alice dengan brutal, lalu mengamuk tanpa kendali.