Dr. Cheon and Lost Talisman mengikuti kisah Dr. Cheon yang diperankan Kang Dong-won, seorang eksorsis palsu yang hidup dari tipu daya ritual, ditemani asistennya In-bae yang dimainkan Lee Dong-hwi. Mereka biasa mendatangi rumah orang kaya, melakukan pertunjukan pengusiran roh dengan lonceng yang tak pernah berbunyi, lalu pulang membawa bayaran. Rutinitas itu berubah ketika mereka bertemu Yoo-kyung yang diperankan Lee Som, seorang perempuan putus asa yang menawarkan bayaran besar demi menyelidiki kampung halamannya, Goecheon. Di balik layar, ancaman besar juga datang dari dukun hitam Beom-cheon yang diperankan Heo Joon-ho, sosok misterius yang terhubung dengan masa lalu Cheon.

Berawal dari sebuah penipuan eksorsisme biasa, Dr. Cheon dan In-bae mendatangi rumah keluarga kaya dan sukses menuntaskan aksi mereka dengan akting meyakinkan. Mereka kembali ke kantor, menyimpan perlengkapan ritual, dan menandai lokasi target di peta seperti biasa. Namun, tawaran Yoo-kyung sebesar 50 juta won membuat Cheon tergoda, meski ia awalnya enggan menerima kasus di desa terpencil. Setibanya di Goecheon, suasana ganjil langsung terasa. Kabut tebal menyelimuti desa, rumah duka berdiri di mana-mana, dan aura kematian begitu kuat.

Di rumah Yoo-kyung, adiknya dikurung dalam kondisi mengerikan, diduga kerasukan roh jahat. Cheon mencoba menenangkan situasi dengan lonceng andalannya, namun hal tak terduga terjadi. Untuk pertama kalinya, lonceng itu benar-benar berbunyi. Momen ini menjadi titik balik, menandakan bahwa Cheon berhadapan dengan kekuatan gaib sungguhan. Saat ia mendekati sang adik, roh di dalam tubuhnya mengamuk, mematahkan lonceng dan mengaktifkan setengah pedang suci Chilseonggeom. Pertarungan pun tak terhindarkan, dan Cheon terpaksa menggunakan pedang itu untuk mengusir roh, sekaligus menghancurkan wadah bambu milik Beom-cheon.

Insiden tersebut membuka tabir masa lalu Cheon. Ia mewarisi kemampuan spiritual dari kakeknya, seorang dukun yang pernah mencoba menyelamatkan adik Cheon yang hilang. Upacara itu digagalkan oleh Beom-cheon, menyebabkan kematian sang kakek dan adiknya. Sejak saat itu, Cheon memilih jalan menjadi dukun otodidak, meski menutupinya dengan kedok penipuan. Sementara itu, Yoo-kyung ternyata memiliki mata spiritual yang langka, mampu melihat mantra terbalik dan makhluk tak kasat mata, membuatnya incaran Beom-cheon.

Dengan bantuan seorang dukun sakti, Cheon berusaha melacak separuh artefak lain bernama Seolgyeong. Bersama Yoo-kyung, mereka membaca tanda-tanda terbalik dan membakar jimat yang terhubung dengan Beom-cheon. Terungkap bahwa Beom-cheon telah lama memburu dukun kuat demi kekuatan ilahi, dan kakek Cheon hampir berhasil menyegelnya. Petunjuk membawa mereka ke Gunung Yongwol, tempat pertarungan akhir tampaknya menanti, sementara Beom-cheon sudah menyiapkan jebakan mematikan.