ENOLA HOLMES, yang dibintangi Millie Bobby Brown, Henry Cavill, Sam Claflin, dan Louis Partridge, mengikuti perjalanan Enola, si bungsu keluarga Holmes, yang sejak kecil diajarkan berbagai ilmu oleh sang ibu, Eudoria. Mulai dari catur sampai jujitsu, Eudoria membentuk Enola menjadi remaja cerdas, tangguh, dan tidak takut melawan norma sosial yang mengekang perempuan pada era itu.

Di hari ulang tahunnya yang keenam belas, ENOLA HOLMES membuka cerita ketika ia bangun dan mendapati ibunya menghilang begitu saja, meninggalkan hanya beberapa hadiah misterius. Setelah satu minggu kebingungan, dua kakaknya, Sherlock dan Mycroft, muncul untuk mengambil alih keadaan. Sherlock cukup kagum melihat kecerdasan adiknya, sedangkan Mycroft justru melihatnya sebagai masalah besar. Karena menjadi wali sah, Mycroft berniat mengirim Enola ke sekolah etiket milik Miss Harrison, tempat perempuan dipaksa jadi manis, patuh, dan elegan sesuai aturan zaman.

Tak tinggal diam, Enola menafsirkan kartu bunga peninggalan ibunya dan menemukan pesan rahasia yang membawanya ke sejumlah uang tersembunyi. Ia langsung kabur dari rumah dengan menyamar sebagai laki-laki. Dalam perjalanan dengan kereta, ENOLA HOLMES bertemu Viscount Tewkesbury, seorang bangsawan muda yang ternyata lagi bersembunyi di dalam tas besar. Meski Enola menganggapnya menyebalkan, ia tetap memperingatkan Tewkesbury kalau ada pria berbowler cokelat bernama Linthorn yang sedang memburunya. Bahaya benar-benar datang ketika Linthorn mencoba membunuh Tewkesbury di kereta, memaksa keduanya melompat demi menyelamatkan diri.

Setelah tiba di London, mereka berpisah jalan. Enola kembali menyamar, kali ini sebagai wanita Victorian yang anggun, sambil melacak keberadaan Eudoria lewat pesan-pesan misterius di kolom iklan koran. Pencariannya membawanya ke pamflet, bahan peledak, hingga rumah persembunyian yang membuatnya sadar bahwa ibunya terlibat dengan kelompok radikal suffragettes. Situasi makin kacau ketika Linthorn menyerangnya dan menuntut informasi soal Tewkesbury. Enola melawan balik, meledakkan rumah persembunyian, dan kabur lagi.

Menyadari bahwa Tewkesbury masih dalam bahaya, ENOLA HOLMES memutuskan untuk mencarinya. Ia mengunjungi keluarga bangsawan Tewkesbury dan bertemu sang nenek, The Dowager, sambil mencari petunjuk baru. Di sisi lain, Mycroft yang semakin frustrasi meminta Scotland Yard lewat Inspektur Lestrade untuk memburu Enola. Cerita makin tegang ketika semua pihak saling mengejar, dan Enola harus memilih antara menemukan ibunya atau menyelamatkan nyawa Tewkesbury.