Misi IMF kali ini langsung kebuka dengan kabar buruk. Agen Trevor Hanaway tewas di Budapest setelah dibunuh Sabine Moreau, seorang pembunuh bayaran yang kabur sambil membawa kode peluncuran nuklir Rusia. Kode itu rencananya bakal dijual ke sosok misterius bernama 'Cobalt'.

Di sisi lain, Ethan Hunt dievakuasi dari penjara Moskow bareng aset bernama Bogdan. Ia ditemani Jane Carter (atasan sekaligus pacar Hanaway) dan Benji Dunn yang baru naik level jadi agen lapangan. Target mereka jelas, menyusup ke Kremlin demi mengungkap identitas Cobalt.

Situasi berubah kacau saat identitas tim terbongkar dan Kremlin meledak. Ethan ditangkap agen SVR, Anatoly Sidorov, dan dituduh sebagai dalang ledakan. Ethan berhasil kabur dan bertemu Sekretaris IMF bersama analis William Brandt.

Dari sinilah terungkap kalau Cobalt adalah Kurt Hendricks, seorang pemikir ekstrem yang ingin memicu perang nuklir antara AS dan Rusia. Presiden AS pun mengaktifkan 'Ghost Protocol', artinya IMF dicoret dan misi ini resmi tanpa dukungan. Sebelum tewas dalam serangan mendadak, Sekretaris IMF diam-diam memerintahkan Ethan untuk terus mengejar Hendricks.

Ethan kembali berkumpul dengan Jane dan Benji, lalu merancang operasi nekat di Burj Khalifa, Dubai. Targetnya, menggagalkan transaksi antara Moreau dan rekan Hendricks bernama Wistrom. Mereka memainkan trik penyamaran ganda untuk menukar kode peluncuran.

Namun rencana berantakan ketika Lisenker, kriptografer asli, bisa langsung memverifikasi kode. Transaksi pun berubah jadi baku tembak dan pengkhianatan. Jane yang dikuasai emosi akhirnya membunuh Moreau, meski itu melanggar janji tim.

Kejar-kejaran berlanjut sampai badai pasir, di mana Wistrom akhirnya mengungkap dirinya sebagai Hendricks. Di tengah misi, Ethan mulai curiga dengan kemampuan tempur Brandt yang terlalu jago. Brandt pun mengaku mundur dari lapangan setelah gagal melindungi Julia, istri Ethan, di masa lalu.

Petunjuk baru membawa mereka ke Mumbai, Hendricks berencana meluncurkan misil lewat satelit militer Soviet lama yang kini dikuasai taipan media India, Brij Nath. Dengan waktu yang makin menipis, tim IMF berpacu menghentikan Hendricks sebelum dunia benar-benar masuk ke ambang perang nuklir.