Film fantasi keluarga Nanny McPhee and the Big Bang menghadirkan kisah penuh keajaiban tentang keluarga yang diuji konflik, perang, dan keserakahan.

Cerita berpusat pada keluarga Green yang tinggal di sebuah peternakan terpencil. Isabel Green harus membesarkan tiga anaknya Norman, Megsie, dan Vincent seorang diri, sementara sang suami, Rory Green, bertugas sebagai tentara. Di tengah kesulitan ekonomi, Isabel terjebak dilema untuk menjual sebagian lahannya kepada Paman Phil demi melunasi utang, atau mempertahankannya sebagai warisan untuk anak-anaknya.

Masalah makin pelik karena Paman Phil sendiri terlilit utang pada dua perempuan menyeramkan, Ny. Turvey dan Ny. Topsey, yang mengancam akan "mengambil ginjalnya" jika ia gagal membayar. Demi menyelamatkan diri, Phil terus membujuk Isabel menjual tanahnya.

Di saat situasi semakin kacau, ditambah kedatangan dua sepupu kota, Cyrill dan Celia Gray, Isabel mulai mendengar bisikan misterius yang menyebut satu nama Nanny McPhee. Tak lama kemudian, sosok pengasuh eksentrik dengan wajah penuh tanda aneh itu benar-benar muncul dan mengaku sebagai pengasuh dengan metode "militer".

Awalnya kelima anak tersebut menolak kehadiran Nanny McPhee. Namun berkat sentuhan sihir dan pelajaran disiplin darinya, mereka perlahan berubah menjadi lebih kompak dan bertanggung jawab. Seiring perubahan sikap anak- anak, tanda-tanda buruk di wajah Nanny McPhee pun perlahan menghilang.

Konflik memuncak saat Paman Phil mengirim telegram palsu yang menyatakan Rory tewas dalam tugas, demi memaksa Isabel menjual pertanian. Norman yang curiga bersama Cyrill pergi ke London untuk memastikan kebenarannya dan menemukan bahwa isi telegram itu bohong. Mereka kembali tepat waktu untuk menggagalkan rencana jahat Phil.

Ketegangan belum usai ketika sebuah bom tak meledak ditemukan di dekat rumah mereka. Kelima anak bekerja sama menjinakkannya, membuktikan bahwa mereka telah belajar arti keberanian dan kerja tim. Sementara itu, rencana Ny. Turvey dan Ny. Topsey untuk menghukum Phil gagal berkat angin kencang yang menggagalkan aksi mereka.

Setelah semua masalah terselesaikan dan keluarga kembali utuh dengan kepulangan Rory, Nanny McPhee yang kini berwajah cantik memilih pergi. Terungkap pula bahwa Ny. Docherty ternyata adalah Agatha Brown, sosok yang memiliki keterkaitan misterius dengan masa lalu Nanny McPhee. Film pun ditutup dengan kebahagiaan keluarga Green yang akhirnya bersatu kembali.