Reptile membuka kisah kriminal gelap dengan menempatkan Benicio del Toro sebagai Detektif Tom Nichols, Justin Timberlake sebagai Will Grady, Alicia Silverstone sebagai Judy Nichols, Ato Essandoh sebagai Dan Cleary, Michael Pitt sebagai Eli Phillips, dan Karl Glusman sebagai Summer Elswick. Berlatar di wilayah pedesaan Maine, cerita dimulai dari penemuan jasad Summer, agen properti yang tewas secara brutal di sebuah rumah yang sedang ia pasarkan bersama kekasihnya, Will Grady.

Trauma langsung menghantam Will saat ia menemukan tubuh Summer, perempuan yang ingin ia nikahi. Namun niat itu terhambat fakta bahwa Summer masih terikat pernikahan dengan Sam Gifford. Tom Nichols dan Dan Cleary yang menangani kasus ini mulai menggali alibi dan latar belakang Will, termasuk rekaman kamera keamanan yang menangkap mobil gelap dengan dop roda hilang. Awalnya mobil itu diduga Buick LeSabre, hingga Judy Nichols justru mengidentifikasinya sebagai Chrysler Imperial, detail kecil yang kelak terasa janggal.

Penyelidikan melebar ke masa lalu keluarga Grady ketika Will menyebut nama Eli Phillips. Eli pernah mencoba masuk paksa ke rumah ibunya dan menyimpan dendam lama karena keluarganya kehilangan tanah pertanian akibat praktik bisnis keluarga Grady. Ayah Eli bunuh diri, dan sejak itu Eli meyakini keluarga Grady sebagai biang kehancuran hidupnya. Saat diperiksa, Eli justru menuding Will sebagai pembunuh Summer, sembari menyentil masa lalu Tom yang pernah terseret isu korupsi bersama partner lamanya di Philadelphia.

Petunjuk baru muncul ketika DNA sperma yang ditemukan di tubuh Summer cocok dengan Sam Gifford, suami resminya. Fakta ini memperkuat kesaksian bahwa mereka masih menjalin hubungan intim. Tom dan Dan mendatangi rumah Sam dengan surat perintah, namun situasi berubah kacau ketika Sam merebut senjata Dan dan berusaha kabur. Tom terpaksa menembaknya hingga tewas. Penggeledahan rumah Sam menemukan 13 kilogram heroin, membuat pihak berwenang menetapkannya sebagai pembunuh Summer.

Meski secara resmi kasus dianggap selesai, Tom merasa ada yang tidak beres. Keraguannya terbukti saat Eli mendatanginya diam diam dan menyerahkan flash drive berisi bukti skema pencucian uang narkoba. Summer ternyata terjebak dalam praktik kotor keluarga Grady yang bekerja sama dengan perusahaan cangkang bernama White Fish. Modusnya adalah menanam narkoba di properti tertentu, menyitanya lewat civil asset forfeiture, lalu membeli kembali properti tersebut dengan harga murah. Summer dibunuh karena berniat melaporkan skema ini ke DEA.