Setelah Quentin Beck menjebak Peter Parker dan bikin dunia percaya kalau Peter-lah pembunuhnya — sambil sekalian ngeblak identitas Spider-Man ke publik — hidup Peter langsung berantakan total. Departemen Damage Control nangkep dia, pacarnya MJ, sahabatnya Ned, dan bibi kesayangannya, May Parker. Untungnya, pengacara buta super tajam Matt Murdock (ya, Daredevil!) berhasil ngebebasin Peter dari semua tuduhan. Tapi masalahnya nggak berhenti di situ — reputasi mereka hancur, dan semua orang kena imbasnya.

Gara-gara skandal itu, lamaran kuliah Peter, MJ, dan Ned ke MIT ditolak. Putus asa, Peter akhirnya nekat minta bantuan Doctor Strange. Strange pun coba bikin mantra supaya semua orang lupa kalau Peter itu Spider-Man. Tapi Peter terus nyela dan minta pengecualian buat orang-orang terdekatnya, bikin mantranya malah kacau balau. Strange akhirnya harus ngurung sihir itu sebelum makin parah.

Atas saran Strange, Peter nyoba nemuin pihak MIT buat ngebujuk mereka biar reconsider lamaran MJ dan Ned. Tapi tiba-tiba, dia diserang oleh Otto Octavius alias Doctor Octopus! Otto ngambil nanoteknologi dari baju Iron Spider-nya Peter, tapi teknologi itu malah nyatu sama tentakelnya dan bikin Peter bisa ngontrol Otto balik. Saat Norman Osborn (Green Goblin) muncul dan mulai nyerang, Strange langsung nyelamatin Peter dan ngelempar mereka semua balik ke Sanctum. Di sana, Strange ngurung Otto di sel bersama Curt Connors alias Lizard.

Strange ngejelasin kalau mantra yang gagal tadi bikin orang-orang dari dunia lain yang tahu identitas Spider-Man tersedot ke semesta mereka — alias para villain dari multiverse! Strange minta bantuan Peter, MJ, dan Ned buat nangkep sisanya. Mereka akhirnya berhasil nangkep Max Dillon (Electro) dan Flint Marko (Sandman).

Sementara itu, Norman Osborn sempat berhasil nguasain dirinya lagi dan ninggalin persona jahat Green Goblin. Dia cari bantuan ke Bibi May, yang kemudian ngenalin dia ke Peter. Saat mereka semua ngobrol bareng, para villain sadar kalau mereka ditarik dari semesta masing- masing tepat sebelum mereka mati saat lawan Spider-Man. Strange berencana buat ngembalikan mereka ke dunia asalnya, tapi Peter ngerasa nggak tega — dia pengin nyembuhin mereka dulu biar mereka punya kesempatan berubah.

Strange nggak setuju, jadi Peter malah nyolong mantra dan ngejebak Strange di Mirror Dimension (ya, literally nge-prank penyihir paling kuat di dunia). Peter lalu bawa para villain ke apartemen Happy Hogan buat bantuin mereka pakai teknologi Stark. Dia berhasil “menyembuhkan” Otto, tapi sebelum sempat bantu yang lain, persona Green Goblin muncul lagi dan bikin kekacauan besar.

Pertempuran pecah — Goblin ngerusak semuanya, para villain lain kabur, dan yang paling tragis, Bibi May kena serangan fatal. Di detik terakhirnya, May ngasih pesan yang bakal ngena banget di hati Peter:
“Dengan kekuatan besar, datang pula tanggung jawab yang besar.”