A Haunting in Venice membuka kisahnya dengan Hercule Poirot yang hidup menyendiri di Venesia pascaperang tahun 1947. Kenneth Branagh kembali memerankan sang detektif legendaris, ditemani Tina Fey sebagai Ariadne Oliver, Michelle Yeoh sebagai Joyce Reynolds, Kelly Reilly sebagai Rowena Drake, Jamie Dornan sebagai Dr. Leslie Ferrier, Jude Hill sebagai Leopold Ferrier, Camille Cottin sebagai Olga Seminoff, Emma Laird sebagai Desdemona Holland, dan Kyle Allen sebagai Maxime Gerard. Di kota yang indah namun muram itu, Poirot memilih pensiun dan menutup diri dari dunia, dijaga oleh Vitale Portfoglio, mantan polisi yang kini menjadi pengawalnya.

Segalanya berubah saat malam Halloween tiba. Ariadne Oliver, penulis misteri sekaligus sahabat lama Poirot, membujuknya menghadiri sebuah séance di palazzo milik Rowena Drake, mantan penyanyi opera yang berduka. Rowena ingin berkomunikasi dengan putrinya, Alicia, yang meninggal secara misterius setelah pertunangannya dengan Maxime Gérard batal. Joyce Reynolds, seorang medium ternama, diundang untuk memimpin ritual tersebut. Poirot datang dengan satu tujuan, membongkar Joyce sebagai penipu.

Di dalam palazzo yang suram, para tamu berkumpul dengan ketegangan yang terasa sejak awal. Selain Rowena dan Maxime, hadir pula Olga Seminoff sang pengurus rumah, Dr. Leslie Ferrier yang dulu menangani Alicia, putranya Leopold, serta Desdemona Holland asisten Joyce. Saat séance berlangsung, Poirot menemukan bahwa Joyce memiliki dua asisten dan membongkar keberadaan Nicholas Holland yang bersembunyi. Namun suasana berubah mencekam ketika Joyce berbicara dengan suara Alicia dan menyatakan bahwa dirinya dibunuh oleh salah satu orang di ruangan itu.

Kekacauan pun terjadi. Poirot nyaris tewas ditenggelamkan oleh sosok misterius, dan tak lama kemudian Joyce ditemukan tewas tertusuk patung di halaman. Badai besar membuat palazzo terisolasi, memaksa Poirot melakukan penyelidikan di tempat. Satu per satu rahasia para tamu terungkap, mulai dari latar belakang Joyce sebagai perawat perang, trauma Dr. Ferrier akibat Perang Dunia II, hingga rasa bersalah yang menghantui Maxime dan Rowena terkait Alicia.

Penyelidikan semakin rumit ketika Poirot mengalami penampakan menyeramkan dan mendengar nyanyian anak kecil. Leopold mengaitkan semua itu dengan legenda kelam palazzo yang dulu merupakan panti asuhan, tempat anak anak korban wabah dikurung hingga mati. Arwah mereka disebut menuntut balas dalam kutukan yang dikenal sebagai "The Children's Vendetta". Di sisi lain, Desdemona mengungkap bahwa kemampuan Joyce hanyalah rekayasa, sementara motif pencurian dan keputusasaan pascaperang menambah lapisan misteri.