Film drama Surat Kecil untuk Tuhan menghadirkan kisah emosional tentang dua kakak-beradik yang harus bertahan hidup di tengah kerasnya dunia.

Cerita dimulai pada tahun 2002 ketika Anton dan Angel, dua kakak beradik yatim piatu, terjebak dalam lingkungan kriminal yang memanfaatkan anak-anak jalanan. Hidup mereka semakin berat karena paman mereka, Rudi, memperlakukan mereka dengan kasar dan memanfaatkan kemiskinan mereka. Di tengah penderitaan itu, Angel sempat merasakan kebahagiaan kecil saat bertemu kembali dengan teman masa kecilnya, Mirna, dan bermain di taman.

Namun momen kebebasan itu tak berlangsung lama. Rudi dan anak buahnya datang dan menghukum mereka dengan kejam. Angel terluka, sementara Anton dipaksa mengamen di jalanan. Dalam masa sulit itu, Angel juga sempat bertemu Martin, seorang anak laki-laki di kursi roda. Ibu Martin bahkan sempat memotret mereka bertiga, menciptakan kenangan yang tak terlupakan. Tragisnya, sebuah kecelakaan lalu lintas kemudian memisahkan Angel dari Anton, membuat mereka kehilangan jejak satu sama lain.

Lima belas tahun kemudian, Angel telah tumbuh menjadi pengacara sukses dan tinggal di Sydney, Australia. Ia kembali bertemu Martin yang kini menjadi seorang dokter. Hubungan mereka pun berkembang menjadi kisah cinta. Sementara itu, Martin juga dikenal dekat dengan seorang anak penggemar pesawat bernama Ricky, yang kemudian meninggal akibat penyakit jantung.

Perjalanan hidup membawa Angel kembali ke Indonesia. Di sana ia bertemu seorang gadis yatim piatu bernama Maria dan akhirnya menemukan kembali Anton. Namun kondisi Anton sangat memprihatinkan karena selama ini hidup di bawah kendali Rudi dan sindikat yang mengeksploitasi anak-anak jalanan.

Angel berusaha mengungkap kejahatan tersebut melalui jalur hukum. Dalam persidangan, kisah pilu anak-anak tunawisma mulai terkuak. Liputan media kemudian membuka tabir perdagangan manusia yang selama ini tersembunyi.

Setelah melewati berbagai perjuangan, Angel akhirnya harus menghadapi kenyataan pahit ketika Anton meninggal dunia akibat serangan jantung. Di akhir cerita, Angel mengunjungi makam kakaknya dengan perasaan haru, menutup perjalanan panjang yang dipenuhi kehilangan, ketabahan, dan harapan untuk kehidupan yang lebih baik.