Cocaine Bear menampilkan kisah horor komedi brutal dengan Keri Russell sebagai Sari, Alden Ehrenreich sebagai Eddie, O'Shea Jackson Jr. sebagai Daveed, Ray Liotta sebagai Syd, Isiah Whitlock Jr. sebagai Bob, Brooklynn Prince sebagai Dee Dee, Christian Convery sebagai Henry, Margo Martindale sebagai Ranger Liz, dan Jesse Tyler Ferguson sebagai Peter. Cocaine Bear menggabungkan tragedi nyata dengan imajinasi liar, menciptakan tontonan absurd penuh kekacauan di tengah hutan Amerika Serikat.

Cerita dimulai pada tahun 1985 saat penyelundup narkoba Andrew C. Thornton II menjatuhkan kiriman kokain dari pesawat kecilnya. Upaya kabur dengan parasut berubah fatal ketika ia menghantam pintu pesawat, kehilangan kesadaran, dan jatuh hingga tewas. Mayatnya ditemukan di Knoxville, Tennessee, lalu ditangani Bob, seorang detektif lokal yang segera menduga narkoba tersebut milik Syd, gembong besar dari St. Louis. Namun, sebagian besar kokain justru hilang tanpa jejak.

Tanpa disadari, paket kokain itu jatuh ke Chattahoochee Oconee National Forest. Seekor beruang hitam Amerika menemukan dan memakan narkoba tersebut. Alih-alih mati, beruang itu justru berubah menjadi sangat agresif dan tak terkendali. Teror dimulai ketika dua pendaki, Elsa dan Olaf, diserang. Elsa tewas secara mengenaskan, menandai bahwa hutan kini menjadi wilayah berbahaya.

Di Georgia timur laut, Dee Dee, siswi SMP yang tinggal bersama ibunya Sari, memutuskan bolos sekolah bersama sahabatnya Henry. Mereka masuk ke hutan dengan niat melukis air terjun. Di jalur pendakian, mereka menemukan sebungkus kokain dan sempat mengonsumsinya. Petualangan polos itu berubah menjadi mimpi buruk saat beruang kokain menyerang mereka, memaksa Dee Dee dan Henry berpencar demi menyelamatkan diri.

Sari yang panik segera mencari putrinya. Ia bergabung dengan Ranger Liz, penjaga taman nasional yang tegas namun penuh empati, serta Peter, seorang aktivis satwa liar yang idealis. Di tengah pencarian, mereka menemukan Henry bersembunyi di atas pohon. Namun situasi kembali kacau saat beruang muncul. Liz terluka parah, sementara Peter yang tanpa sengaja terkena tumpahan kokain justru menarik perhatian beruang dan tewas secara tragis. Sari dan Henry terpaksa melarikan diri lebih dalam ke hutan.

Di saat bersamaan, Syd datang ke Georgia bersama putranya Eddie dan tangan kanannya Daveed untuk merebut kembali narkoba yang hilang. Bob juga terus mengikuti jejak kasus tersebut. Kekerasan semakin tak terkendali ketika berbagai pihak bertemu di satu lokasi, sementara beruang kokain terus mengamuk tanpa ampun. Upaya penyelamatan berubah menjadi rangkaian kematian absurd yang tak terelakkan.