Mantan penjahat super yang kini jadi agen rahasia Anti-Villain League (AVL), Gru, datang ke reuni sekolahnya di Lycée Pas Bon. Di sana, dia ketemu lagi sama Maxime Le Mal, teman lamanya yang masih dendam karena merasa Gru dulu “nyolong” aksi panggungnya di acara bakat sekolah. Saat acara berlangsung, Maxime pamer kalau dia sekarang udah “meng-upgrade” dirinya pakai bagian tubuh kecoa (ya, beneran kecoa!), tapi Gru langsung menangkapnya dengan bantuan AVL. Sayangnya, dengan bantuan pacarnya Valentina, Maxime berhasil kabur dari penjara dan bersumpah akan balas dendam pada Gru. Lebih parahnya lagi, dia punya senjata baru — pistol yang bisa mengubah manusia jadi setengah kecoa — dan target utamanya adalah Gru Jr., bayi Gru sendiri!

Beberapa hari kemudian, Silas Ramsbottom, mantan bos AVL yang udah pensiun, datang ke rumah Gru buat ngasih kabar buruk: Maxime kabur dari penjara! Demi keamanan, keluarga Gru harus pindah ke kota lain dan hidup dengan identitas baru. Sementara itu, para Minions dititipkan ke markas AVL. Silas memilih lima Minions buat ikut proyek baru yang disebut Mega Minions, di mana mereka dikasih kekuatan super. Sayangnya, proyek itu malah berantakan karena kelimanya bikin kekacauan besar di kota.

Keluarga Gru kemudian pindah ke lingkungan baru yang lebih mewah. Di sana mereka berkenalan dengan tetangga baru, keluarga Prescott, termasuk putri mereka yang masih remaja, Poppy. Poppy ternyata bercita-cita jadi penjahat, dan dia langsung ngeh kalau Gru dulunya adalah villain terkenal. Poppy mengancam bakal membocorkan identitas asli Gru kalau dia nggak bantu mencuri maskot sekolahnya dulu, Lenny si Honey Badger. Akhirnya, Gru setuju dan, dibantu dua Minion dan Gru Jr., mereka berhasil mencuri Lenny. Tapi tanpa disadari, kalung Lenny punya pelacak GPS. Kepala sekolah, Mr. Übelschlecht, menemukan rekaman kamera keamanan dan tahu kalau pelakunya adalah Gru. Ia pun langsung menghubungi Maxime dan ngasih tahu lokasi Gru lewat sinyal dari kalung Lenny.

Keesokan harinya, saat Gru dan istrinya Lucy lagi ikut latihan tenis bareng orang tua Poppy, anak-anak ditinggal di rumah. Übelschlecht tiba-tiba datang ke rumah dan mulai menginterogasi mereka soal keberadaan Gru. Poppy panik dan kabur sambil bawa Lenny. Sementara itu, Margo mengabari Gru soal kejadian itu, dan Gru serta Lucy langsung pulang untuk menghadapi si kepala sekolah. Mereka pun terlibat pertarungan seru di rumah. Lucy memanggil AVL untuk minta bantuan, dan AVL pun mengaktifkan lagi para Mega Minions buat menghadapi Maxime. Tapi di tengah kekacauan itu, Gru Jr. keluar rumah sendirian — dan sayangnya, terlihat oleh Maxime dan Valentina yang langsung menculiknya!

Lucy dan anak-anak tetap di rumah buat menghadapi Übelschlecht, sementara Gru memutuskan untuk menyelamatkan putranya dengan bantuan Poppy. Dengan mobil terbang keren, mereka berdua mengejar kapal udara milik Maxime. Poppy berhasil membantu Gru naik ke kapal, dan Gru mengambil alih kendali sampai kapal itu jatuh menabrak gedung yang masih dibangun. Di sana, Maxime memperlihatkan bahwa ia sudah mencuci otak Gru Jr. dan mengubahnya jadi setengah manusia setengah kecoa. Gru yang murka langsung menyerangnya, dan keduanya bertarung sengit di atas balok besi. Maxime memotong balok itu dengan kaki kecoanya, membuat mereka berdua jatuh. Saat Maxime berusaha kabur sambil membawa Gru Jr., Gru berhasil menahannya, tapi Maxime menendangnya hingga Gru tergantung di ujung derek bangunan.

Gru terluka parah, tapi kata-kata penuh kasih sayangnya berhasil menyadarkan Gru Jr. dari hipnotis. Sang bayi kemudian menyerang Maxime balik. Gru pun memanfaatkan momen itu untuk memukul Maxime sampai jatuh ke tanah, di mana para Mega Minions yang baru tiba ikut “menyambut” dengan gaya khas mereka — bikin Maxime babak belur sebelum akhirnya ditangkap AVL bersama Valentina.

Setelah semuanya berakhir, keluarga Gru akhirnya kembali ke rumah lama mereka. Dr. Nefario membantu mengembalikan Gru Jr. ke wujud semula. Beberapa waktu kemudian, Gru mengunjungi Maxime di penjara AVL untuk berdamai. Ajaibnya, mereka malah berduet nyanyi lagu klasik “Everybody Wants to Rule the World” di depan para tahanan — termasuk beberapa penjahat dari film-film sebelumnya. Sementara itu, Poppy akhirnya diterima di sekolah impiannya, Lycée Pas Bon, dan kisah keluarga Gru pun kembali hangat dan lucu seperti biasa.

Film ini disutradarai oleh Chris Renaud — yang sudah dikenal lewat film-animasi sebelumnya — bersama co-sutradara Patrick Delage dalam debutnya sebagai sutradara. Naskahnya ditulis oleh Mike White dan Ken Daurio, sehingga meskipun gaya filmnya cukup menghibur dan ringan, dibaliknya ada tim kreatif yang sudah terbiasa dengan dunia animasi franchise besar.

Dari sisi pemeran suara, film ini kembali menghadirkan Steve Carell sebagai Gru — tokoh utama yang dulu penjahat super dan kini jadi agen antivanilaevil — serta Kristen Wiig sebagai Lucy. Mereka juga ditemani oleh suara baru maupun lama seperti Will Ferrell yang mengisi suara penjahat baru, Joey King, Sofía Vergara, dan lainnya yang cukup memperkaya jajaran karakter film ini.

Mengenai biaya produksi, kabarnya film ini dibuat dengan anggaran sekitar US$ 100 juta (beberapa laporan menyebut US$ 97 juta) — yang menjadikannya salah satu produksi animasi besar namun masih dalam rentang yang “masuk akal” untuk sebuah film franchise besar. Dan hasilnya? Film ini meraup pendapatan global hampir US$ 973 juta — sebuah pencapaian yang sangat impresif, terutama bagi film animasi yang anggarannya “terkendali”.