Dog Man menghadirkan deretan pengisi suara seperti Peter Hastings, Pete Davidson, Lucas Hopkins Calderon, Lil Rel Howery, Isla Fisher, dan Billy Boyd yang siap membawa KLovers masuk ke petualangan.

Film ini mengisahkan perjalanan seorang polisi setengah manusia setengah anjing yang secara tidak sengaja tercipta usai sebuah insiden besar mengguncang Ohkay City.

Plotnya dimulai ketika Petey, kucing oranye super licik yang selalu membuat kekacauan, kembali melancarkan aksi jahat dengan menanam bom di sebuah gudang tua.

Officer Knight dan anjing setianya, Greg, berusaha menggagalkan rencana itu. Namun malang tak dapat ditolak, Knight justru memotong kabel yang salah hingga ledakan besar terjadi.

Knight tewas karena luka di kepala, sementara tubuh Greg lumpuh total. Tim dokter lalu mengambil keputusan ekstrem dengan menyatukan kepala Greg ke tubuh Knight dan terciptalah Dog Man, sang pahlawan baru Ohkay City.

Dog Man melanjutkan tugas Knight sebagai polisi dan langsung mencuri perhatian publik karena keberhasilannya menangkap Petey berulang kali, meski si kucing nakal itu selalu berhasil kabur.

Di balik popularitasnya, Dog Man menyimpan kesedihan mendalam akibat kehilangan Knight sepenuhnya dan rasa sepi setelah ditinggalkan Alice, kekasih Knight, yang bahkan menjual rumah mereka. Kini Dog Man tinggal di sebuah doghouse sederhana, hanya ditemani bola tenis yang menjadi satu-satunya kenangan masa lalu.

Sementara itu, Petey yang merasa hidupnya berantakan setelah memecat kepala pelayannya, nekat membuat kloning dirinya. Sayangnya, mesin yang ia beli justru menciptakan versi bayi yang polos dan baik hati, Li'l Petey.

Tak puas, Petey merencanakan kejahatan baru dengan mencuri mayat Flippy, ikan jahat yang punya kekuatan telekinetik, untuk dibangkitkan kembali. Namun Li'l Petey malah menggagalkan rencananya. Kesal, Petey meninggalkan si anak kucing itu di kota hingga akhirnya ditemukan Dog Man yang memutuskan untuk mengadopsinya.

Hubungan Dog Man dan Li'l Petey pun berkembang manis. Keduanya saling melengkapi, saling menguatkan, dan perlahan Dog Man menemukan kembali rasa bahagia yang hilang. Di tengah ancaman baru dari Petey, mereka membentuk ikatan keluarga yang tak pernah Dog Man bayangkan sebelumnya.