Epic Tails membawa kita ke kota Yolcos, delapan dekade setelah pelayaran legendaris Jason dan para Argonaut. Film animasi ini berfokus pada Pattie si tikus muda pemberani, Sam kucing besar yang menjadi ayah angkatnya, Jason sang pahlawan legendaris, serta deretan karakter lain seperti burung camar bajak laut Chickos dan para Argonaut yang kembali beraksi. Sejak awal, Epic Tails langsung membangun dunia penuh mitologi dengan nuansa petualangan yang ringan dan ramah untuk semua umur.

Kehidupan di Yolcos awalnya damai berkat Golden Fleece yang membawa harmoni bagi manusia dan hewan. Pattie tumbuh sebagai tikus muda yang mengidolakan Jason dan memimpikan petualangan besar. Sayangnya, impian itu justru dianggap berbahaya oleh Sam yang sangat protektif dan ingin Pattie hidup aman. Saat beranjak dewasa, Pattie mulai merasa mimpinya memudar. Ia bahkan hanya ingin melakukan perjalanan sederhana ke Alexandria untuk melihat perpustakaan legendarisnya. Nasib sial datang ketika ia memenangkan undian perjalanan, namun tiketnya justru tak sengaja dimakan Sam.

Masalah yang lebih besar muncul ketika Zeus mengumumkan pembangunan patung dirinya sebagai pelindung Yolcos. Kesombongannya memancing amarah Poseidon yang kemudian mencabut Golden Fleece dan mengancam kota dengan tsunami jika warga tidak membangun patung dirinya lengkap dengan trisula berkilau. Kehilangan Golden Fleece membuat Yolcos panik. Di tengah kekacauan, Pattie menemukan peta menuju pulau Trinactos yang konon menyimpan safir berbentuk trisula. Chickos memastikan pulau itu nyata, dan peta pun sampai ke tangan Jason yang memutuskan memimpin ekspedisi baru.

Dengan kecerdikannya, Pattie menggunakan gigi naga ajaib untuk membangkitkan kembali para Argonaut. Ia pun ikut berlayar bersama Jason, Argonaut, dan Chickos, sementara Sam tanpa sengaja ikut karena khawatir akan keselamatan Pattie. Perjalanan mereka dipenuhi gangguan para dewa, mulai dari badai besar hingga bayi Kraken yang membuat kapal rusak parah. Insiden ini memicu pertengkaran emosional antara Pattie dan Sam, terutama saat rahasia tiket Alexandria terungkap.

Setelah singgah di Syracuse, Pattie meninggalkan Sam, dan ekspedisi berlanjut tanpa dirinya. Di Trinactos, Jason dan para Argonaut justru tertangkap bangsa cyclops pemakan manusia. Pattie kemudian menyadari peta itu hanyalah jebakan setelah menemukan banyak salinannya. Sementara itu, Sam yang penuh penyesalan akhirnya tiba di pulau tersebut dan mengetahui kebenaran pahit tentang para korban cyclops. Saat Pattie dan Chickos diserang hydra, Sam muncul dan mengorbankan dirinya demi menyelamatkan Pattie, membuat cerita ini berubah menjadi ujian emosional tentang keberanian, keluarga, dan pengorbanan.