Joel Barish mengetahui bahwa kekasihnya yang telah berpisah darinya, Clementine Kruczynski, telah menjalani prosedur untuk menghapus semua kenangan tentang dirinya melalui perusahaan Lacuna yang berlokasi di pinggiran Long Island. Hatinya hancur, dan ia memutuskan untuk menjalani prosedur yang sama. Sebagai persiapan, ia merekam sebuah kaset yang menceritakan kembali kenangan-kenangan tentang hubungan mereka yang penuh gejolak.

Para pegawai Lacuna bekerja pada otak Joel saat ia tidur di apartemennya agar ia terbangun tanpa ingatan tentang prosedur tersebut. Salah satu pegawai, Patrick, meninggalkan pekerjaannya untuk menemui Clementine; sejak prosedur itu, ia telah menggunakan kenangan Clementine tentang Joel sebagai panduan untuk merayunya. Sementara proses berjalan di otak Joel, teknisi bernama Stan dan sekretarisnya, Mary, berpesta, menggunakan obat-obatan, dan berhubungan intim.

Joel mengalami kembali kenangan-kenangannya bersama Clementine dalam urutan terbalik saat kenangan itu dihapus, dimulai dari pertengkaran terakhir mereka. Ketika ia mencapai kenangan-kenangan lama yang lebih bahagia, ia menyadari bahwa ia tidak ingin melupakan Clementine. Proyeksi mental Clementine menyarankan agar Joel menyembunyikannya dalam kenangan-kenangan yang tidak melibatkan dirinya. Tindakan ini membuat proses penghapusan terhenti, namun Stan memanggil atasannya, Howard, yang kemudian datang dan memulai ulang prosedur tersebut. Joel akhirnya tiba pada kenangan terakhirnya tentang Clementine: hari ketika mereka pertama kali bertemu di sebuah pantai di Montauk. Saat kenangan itu mulai runtuh, Clementine berkata kepada Joel untuk menemuinya di Montauk.