Tahun 1926, penyihir asal Inggris sekaligus magizoologist Newt Scamander tiba di New York City. Di sana, ia melihat Mary Lou Barebone, pemimpin organisasi anti-sihir New Salem Philanthropic Society, yang lantang mengklaim bahwa penyihir itu nyata dan berbahaya.

Di tengah usahanya menangkap kembali seekor Niffler yang kabur dari koper berisi makhluk ajaib miliknya, Newt tak sengaja bertabrakan dengan Jacob Kowalski, seorang No-Maj (non-sihir) yang bercita-cita jadi pembuat roti. Tanpa sadar, koper mereka tertukar.

Porpentina 'Tina' Goldstein, mantan Auror MACUSA yang sedang diturunkan pangkatnya, melihat Niffler tersebut dan menangkap Newt karena melanggar hukum sihir. Namun karena koper yang dibawa Newt ternyata hanya berisi kue milik Jacob, ia dilepaskan. Masalahnya, saat di rumah, Jacob membuka koper Newt yang asli, membuat sejumlah makhluk ajaib kabur ke kota, dan ia bahkan sempat digigit salah satunya.

Newt dan Tina menelusuri jejak kekacauan hingga menemukan Jacob yang sakit dan koper tersebut. Tina membawa mereka ke apartemennya dan memperkenalkan Queenie, adiknya yang punya kemampuan membaca pikiran. Jacob dan Queenie langsung saling tertarik, meski hubungan antara penyihir dan No-Maj dilarang keras di Amerika.

Untuk menyembuhkan Jacob, Newt mengajaknya masuk ke dalam koper ajaibnya yang luas di dalam, tempat berbagai makhluk fantastis hidup, termasuk Obscurial, entitas gelap yang muncul dari anak berbakat sihir yang kekuatannya ditekan, dan biasanya berakhir tragis.

Setelah Newt dan Jacob berhasil menangkap dua dari empat makhluk yang kabur, Tina membawa koper itu kembali ke MACUSA. Namun ketiganya justru ditangkap. Pihak berwenang mengira Obscurial di koper Newt adalah penyebab serangkaian kehancuran di kota, termasuk kematian Senator Henry Shaw Jr.

Padahal, kehancuran itu disebabkan Obscurial lain yang masih berkeliaran. Kepala Keamanan Sihir, Percival Graves, menuduh Newt bekerja sama dengan penyihir hitam terkenal Gellert Grindelwald. Ia memutuskan untuk menghancurkan koper Newt beserta isinya dan menghapus ingatan Jacob. Newt dan Tina bahkan dijatuhi hukuman mati.

Merasa ada yang tak beres, Queenie bertindak cepat. Ia menyelamatkan Jacob dan membantu Newt serta Tina kabur sebelum hukuman dijalankan. Berbekal petunjuk dari informan goblin milik Tina bernama Gnarlak, keempatnya berkumpul kembali di sebuah bar rahasia dan akhirnya berhasil menangkap dua makhluk terakhir yang masih lepas di New York.