Sejak kecil, Reed Richards dan Ben Grimm sudah bersahabat dan selama tujuh tahun terakhir bekerja bareng mengembangkan prototipe teleporter. Proyek mereka akhirnya menarik perhatian Profesor Franklin Storm, kepala Baxter Foundation, lembaga riset yang didanai pemerintah untuk para jenius muda.

Reed pun direkrut untuk bergabung, bekerja sama dengan anak-anak Storm, Sue Storm, ilmuwan jenius, dan adiknya Johnny Storm, insinyur berbakat. Meski dewan meragukan keandalan Victor Von Doom, murid andalan Storm sekaligus pencipta 'Quantum Gate', Victor tetap dilibatkan—terutama karena kehadiran Sue.

Eksperimen awal berjalan sukses, dan pengawas fasilitas, Dr. Allen, berencana mengirim tim NASA menjelajahi dimensi paralel bernama 'Planet Zero'. Kecewa karena tak diizinkan ikut, Reed, Johnny, Victor, dan Ben nekat menggunakan Quantum Gate secara diam-diam untuk pergi ke Planet Zero.

Di sana, mereka menemukan dunia asing penuh zat aneh. Saat Victor mencoba menyentuh cairan hijau mirip lava, tanah di sekitar mereka meledak. Reed, Johnny, dan Ben berhasil kembali ke wahana tepat saat Sue memulangkan mereka ke Bumi, sementara Victor terjatuh ke lanskap yang runtuh dan diduga tewas.

Namun, ledakan Quantum Gate mengubah Reed, Sue, Johnny, dan Ben secara genetis, memberi mereka kekuatan super yang belum bisa mereka kendalikan. Reed bisa meregang seperti karet, Sue dapat menghilang dan menciptakan medan gaya, Johnny mampu membakar seluruh tubuhnya dan terbang, sementara Ben berubah menjadi makhluk berbatu dengan kekuatan dan daya tahan luar biasa. Keempatnya kemudian ditahan pemerintah untuk diteliti dan diuji.

Merasa bersalah atas insiden tersebut, Reed kabur dari fasilitas dan berusaha mencari cara menyembuhkan perubahan mereka. Setahun kemudian, pada 2015, Reed hidup sebagai buronan dan menciptakan kostum khusus agar bisa mengendalikan kekuatannya.

Bersembunyi di Amerika Tengah, ia akhirnya ditemukan militer AS dengan bantuan Sue, lalu ditangkap oleh Ben—yang kini menjadi aset militer bersama Johnny dan Sue. Johnny dan Sue sudah dibekali kostum canggih untuk membantu mengontrol kemampuan mereka. Reed dibawa ke Area 57, tempat Dr. Allen memaksanya membangun ulang Quantum Gate dengan imbalan sumber daya untuk mencari obat.

Saat kembali ke Planet Zero, tim menemukan Victor ternyata masih hidup. Ia telah menyatu dengan baju luar angkasanya dan kini memiliki kekuatan telekinetik. Victor dibawa kembali ke Bumi, namun ia percaya bahwa Bumi harus dihancurkan demi melindungi dunia barunya dari invasi di masa depan.

Ia pun membantai para ilmuwan dan tentara di pangkalan, termasuk Dr. Allen dan Profesor Storm, lalu kembali ke Planet Zero melalui Quantum Gate. Ben, Johnny, Reed, dan Sue pun mengejarnya demi menghentikan kehancuran besar.