Setelah kejadian film pertama, John Wick belum benar-benar selesai. Ia menyusup ke markas penyelundupan milik Abram Tarasov, yang lagi stres berat karena keponakannya Iosef dan kakaknya Viggo tewas di tangan John. Di sana, John mengambil kembali mobil kesayangannya, Ford Mustang Boss 429, dan menghajar habis anak buah Abram dalam aksi brutal tanpa ampun. Tapi Abram sendiri dibiarkan hidup, dengan janji damai.

Balik ke rumah, John mengirim Mustang-nya ke Aurelio untuk diperbaiki dan mencoba memulai lagi hidup tenang. Tapi ya… hidup normal bukan takdirnya.

Malamnya, ia didatangi bos mafia Camorra asal Italia, Santino D'Antonio. Santino datang menagih 'marker', medali simbol sumpah darah yang mengikat John. Dulu, Santino membantu John menyelesaikan 'tugas mustahil' agar bisa pensiun dan menikah dengan Helen. Secara aturan dunia bawah tanah, marker itu wajib ditepati.

John awalnya menolak. Tapi Santino langsung meledakkan rumah John pakai peluncur granat. Pesannya jelas, lo nggak bisa kabur dari masa lalu.

John akhirnya pergi ke The Continental di New York City, dan bertemu Winston. Winston mengingatkan dua aturan sakral dunia kriminal, dilarang 'berbisnis' (alias bunuh-bunuhan) di area Continental, dan marker harus dihormati. Kalau dilanggar? Hukuman mati.

Nggak punya pilihan, John menerima marker tersebut. Tugasnya, membunuh Gianna D'Antonio, saudari Santino sendiri, supaya Santino bisa mengambil kursinya di High Table, dewan berisi 12 bos kriminal paling berkuasa di dunia bawah tanah. Santino juga mengirim bodyguard bisunya, Ares, untuk mengawasi John.

Di Rome, John menyusup ke acara penobatan Gianna dan menemukannya di ruang ganti. Sadar ajal sudah di depan mata, Gianna memilih bunuh diri dengan mengiris pergelangan tangannya. John lalu menembaknya di kepala untuk mengakhiri penderitaannya dan menyelesaikan tugas sesuai marker.

Saat hendak pergi, John diserang oleh pengawal Gianna, Cassian. Kejar-kejaran brutal terjadi sampai ke katakombe bawah tanah. Di sana, John malah dikhianati Ares yang berniat membunuhnya demi 'membersihkan jejak' atas perintah Santino. John bertarung habis- habisan, menghabisi sebagian besar anak buah Ares.

Cassian kembali mengejar John, dan duel mereka berlanjut hingga masuk ke Continental Roma, di mana mereka otomatis harus berhenti karena aturan no killing. John menjelaskan bahwa ia terpaksa membunuh Gianna karena marker dari Santino.

Cassian paham situasinya, tapi tetap bilang pembunuhan itu nggak bisa dibiarkan tanpa balasan. Meski begitu, ia berjanji akan memberi John kematian yang cepat, kalau saatnya tiba. Game makin dalam, dan John lagi-lagi jadi target semua orang.