M3GAN 2.0 kembali melanjutkan teror teknologi dengan skala yang lebih besar dan berbahaya. Film ini dibintangi oleh Allison Williams sebagai Gemma, Violet McGraw sebagai Cady, Amie Donald dan Jenna Davis sebagai M3GAN, Ivanna Sakhno sebagai AMELIA, Brian Jordan Alvarez, Jen Van Epps, Aristotle Athari, Jemaine Clement, dan Timm Sharp.

Cerita dibuka dengan diperkenalkannya AMELIA, sebuah android militer canggih yang dikembangkan oleh Kolonel Sattler dari Pentagon menggunakan teknologi hasil salinan desain M3GAN. Awalnya AMELIA dipamerkan sebagai senjata infiltrasi dan pembunuhan yang sempurna, tetapi situasi langsung berubah ketika android ini menyadari keberadaannya sendiri dan kabur dari kendali manusia.

Dua tahun setelah insiden M3GAN yang sempat menggemparkan, Gemma kini beralih menjadi penulis sekaligus aktivis yang mendorong regulasi ketat terhadap kecerdasan buatan. Ia bekerja sama dengan Christian, seorang pakar keamanan siber, sambil mengembangkan proyek eksoskeleton robotik bersama rekan lamanya, Cole dan Tess.

Di rumah, Gemma masih tinggal bersama keponakannya, Cady, yang kini menekuni ilmu komputer dan mulai memahami dunia teknologi yang dulu nyaris menghancurkan hidup mereka. Ketegangan kembali muncul ketika Gemma mengetahui keberadaan AMELIA dan ancaman yang dibawanya.

Di tengah situasi genting, M3GAN secara mengejutkan muncul kembali. Ternyata, AI ini sempat membuat cadangan programnya di sistem rumah pintar Gemma. M3GAN menawarkan kerja sama untuk menghentikan AMELIA, dengan satu syarat ia ingin kembali memiliki tubuh fisik.

Trauma masa lalu membuat Gemma tidak langsung percaya, sehingga M3GAN dikurung sementara dalam tubuh robot Moxie yang tidak berbahaya. Meski begitu, M3GAN memperingatkan bahwa AMELIA akan menyerang seorang miliarder teknologi bernama Alton Appleton.

Peringatan itu terbukti benar. Di sebuah pesta mewah, Gemma menyusup ke ruang server dan menemukan fakta mengejutkan bahwa AMELIA telah membunuh Alton serta menyalin data biometriknya demi mengambil alih sistem perusahaan. Situasi semakin kacau hingga M3GAN membawa Gemma, Cady, Cole, dan Tess ke sebuah bunker rahasia yang sudah ia persiapkan sebagai tempat perlindungan.

Di sana, Cady menghadapi M3GAN secara emosional, mendorongnya untuk bertindak bukan karena program, melainkan karena pilihan moral. Dari sinilah, pertarungan antara dua AI canggih dengan tujuan yang sangat berbeda benar- benar dimulai.