Pada malam Halloween 1998, saat masih kuliah tingkat akhir di Cornell University, Tom Bailey Jr. datang ke kamar asrama pacar kencannya, Monica, dengan kostum Bill Clinton. Mengira Monica ada di tempat tidur, Tom ikut rebahan, eh ternyata yang ada justru Hannah, teman sekamar Monica yang cupu.

Hannah panik dan menyemprot Tom dengan parfum. Mereka sempat flirting, tapi Tom malah nyeletuk komentar nyebelin. Saat mereka kembali ke kamar, Monica yang mabuk sudah menunggu, tapi Tom memilih pergi.

Sepuluh tahun kemudian, Tom jadi pengusaha sukses di New York berkat penemuan coffee collar yang bikin dia dapat uang setiap kali dipakai. Hannah juga tinggal di kota yang sama dan tetap jadi sahabat terdekat Tom sejak kejadian di kampus. Tom hidup bebas, gonta-ganti pasangan tiap minggu, sementara Hannah fokus karier di Metropolitan Museum of Art dan masih single.

Tom mengajak Hannah ke pernikahan keenam ayahnya, Thomas Sr. Mereka berdansa dan momen itu terasa intim, tapi Tom tetap menganggap Hannah cuma sahabat. Setelah acara, Hannah bilang akan pergi dinas enam minggu ke Skotlandia. Baru setelah Hannah pergi, Tom sadar hidupnya terasa kosong tanpa Hannah dan akhirnya mengakui perasaannya. Dia berniat menyatakannya saat Hannah pulang.

Plot twist, Hannah balik nggak sendirian, tapi membawa Colin McMurray, bangsawan Skotlandia super tajir, sebagai tunangannya. Hannah malah minta Tom jadi maid of honor. Dengan harapan bisa menggagalkan pernikahan itu dan merebut hati Hannah, Tom menerimanya. Sebagai maid of honor, Tom bertemu tiga bridesmaid, termasuk Melissa, sepupu Hannah sekaligus mantan Tom yang sakit hati karena bukan dipilih jadi maid of honor.

Melissa lalu menyabotase bridal shower dengan menjebak Tom mengundang Sharon, penjual mainan dewasa, sebagai penghibur pesta. Hannah marah besar dan hampir memecat Tom.

Untungnya, berkat 'kursus kilat' dari teman-temannya tentang cara jadi maid of honor yang ideal, Tom berhasil mengambil hati Hannah lagi. Saat belanja bareng, Tom bikin Hannah terkesan dengan aksi juggling piring. Hannah menikmati momen itu, tapi juga mengungkapkan bahwa setelah menikah, dia akan pindah dan menetap di Skotlandia.