Mark Antony dibintangi Vishal sebagai Mark dan Antony, S.J. Suryah sebagai Jackie Pandian, Sunil sebagai Selvam, serta Ritu Varma sebagai Ramya, menghadirkan kisah aksi fiksi ilmiah penuh twist yang berangkat dari penemuan tak biasa di dunia kriminal Chennai. Film ini membuka cerita pada tahun 1975, saat seorang ilmuwan bernama Chiranjeevi berhasil menciptakan sebuah telepon unik yang memungkinkan penggunanya menelepon ke masa lalu dengan memilih tanggal tertentu, meski hanya satu kali panggilan untuk setiap tanggal. Di waktu yang sama, dua gangster sahabat karib, Antony dan Jackie Pandian, berkuasa di Chennai dan memiliki musuh bersama bernama Ekambaram.

Konflik memuncak ketika Ekambaram membalas dendam atas kematian saudaranya dengan membunuh Antony di sebuah klub malam. Insiden berdarah itu juga merenggut nyawa Chiranjeevi yang terjebak dalam baku tembak. Setelah kejadian tersebut, Jackie naik tahta sebagai penguasa tunggal dunia hitam dan mengadopsi putra Antony, Mark, lalu membesarkannya seperti anak kandung sendiri. Seiring waktu, Mark tumbuh dengan kebencian mendalam terhadap ayah kandungnya karena percaya Antony adalah penyebab kematian ibunya, Vedhavalli.

Cerita kemudian meloncat ke tahun 1995. Mark kini bekerja sebagai mekanik di Royapuram dan menjalin hubungan dengan tetangganya, Ramya. Ia berniat menikah dan meninggalkan lingkungan lamanya dengan menjual bengkel miliknya, namun rencana itu ditentang keras oleh Jackie yang mengaku khawatir akan keselamatan Mark. Masalah semakin rumit ketika ibu Ramya mengetahui identitas asli Mark sebagai anak Antony dan memintanya menjauh dari putrinya. Di sisi lain, Ekambaram kembali mencoba membalas dendam dengan menyerang Jackie, namun justru tewas di tangan sang gangster senior.

Segalanya berubah saat Mark secara tak sengaja menemukan telepon ciptaan Chiranjeevi dalam kondisi mabuk dan menyadari kemampuan luar biasanya. Dengan alat itu, Mark mulai menelepon masa lalu dan berhasil menyelamatkan ibu serta dirinya saat kecil dari ancaman Ekambaram. Tidak berhenti di situ, ia juga memperingatkan Selvam, pengacara Antony, tentang kematian yang akan menimpanya. Pertemuan mereka di tahun 1995 membuka fakta mengejutkan bahwa Antony bukanlah sosok jahat seperti yang selama ini diyakini Mark.