Medellin mengisahkan Reda yang diperankan Franck Gastambide, seorang pria Prancis sok jagoan yang mengelola sasana tinju kecil, bersama sahabat masa kecilnya Stan yang diperankan Ramzy Bedia dan Chafix yang diperankan Anouar Toubali, petinju bertubuh kerdil dari sasana tersebut. Cerita bermula saat adik Reda, Brahim alias Pablito yang diperankan Brahim Bouhlel, seorang influencer media sosial penggemar narkokultur dan Pablo Escobar, diculik kartel narkoba ketika liburan ke Kolombia. Reda pun nekat mengumpulkan anggota sasana tinju dan meminta mereka bersumpah ikut ke Medellin untuk menyelamatkan Brahim, meski akhirnya hanya Stan dan Chafix yang benar benar muncul di bandara.

Medellin mengikuti perjalanan tiga pria yang sama sekali tidak siap menghadapi dunia kartel. Setibanya di Medellin, Reda, Stan, dan Chafix langsung terseret ke dunia malam kota tersebut. Mereka mengunjungi sebuah klub striptis dan bertemu Cynthia, seorang penari tiang yang bisa sedikit berbahasa Prancis. Sikap Cynthia yang mencurigakan justru membawa mereka ke pesta liar penuh alkohol, narkoba, dan penari, hingga mereka terbangun keesokan harinya dengan kepala pusing dan situasi yang jauh dari rencana awal.

Kekacauan mencapai level baru ketika mereka menyadari bahwa tanpa sengaja mereka telah menculik Don Nacho, putra El Diablo, bos kartel yang paling ditakuti. Dalam kepanikan, Reda merekam video dan mengunggahnya ke internet, menuntut pertukaran Don Nacho dengan Brahim. Tak lama kemudian, Reda menerima telepon dari Brahim sendiri. Dengan nada panik bercampur santai, Brahim mengaku bahwa penculikannya hanyalah settingan demi konten dan peningkatan jumlah penonton, sementara ia sebenarnya sedang menikmati liburan di kota lain di Kolombia.

Menyadari bahwa mereka terjebak dalam masalah besar tanpa alasan, Reda dan kawan kawannya memutuskan menjemput Brahim dan kabur dari Medellin. Namun rencana itu gagal total. Kartel sudah memburu mereka, dan setelah kejar kejaran mobil serta baku tembak yang menegangkan, Reda, Stan, dan Chafix berhasil lolos, sementara Brahim justru diculik sungguhan oleh kartel.

Situasi berubah menjadi taruhan nyawa. El Diablo melakukan panggilan video, memperlihatkan Brahim yang diserang anjing peliharaannya. Di sisi lain, Reda dan kawan kawannya berada di atas perahu setelah membuang Don Nacho ke laut sebagai umpan hiu. Don Nacho selamat, tetapi kakinya digigit hiu dan kondisinya kritis. Mereka membawanya ke dokter hewan setempat, namun Don Nacho membutuhkan transfusi darah. Saat Reda dan Stan mencari alasan untuk menghindar, Chafix dengan berani menawarkan darahnya sendiri meski berisiko bagi nyawanya. Dengan kondisi yang makin genting, mereka pun menuju pemakaman Medellin untuk melakukan pertukaran sandera yang menentukan segalanya.