Misi Ethan Hunt kali ini langsung panas. Ia berhasil menggagalkan pengiriman gas saraf berbahaya yang dipindahkan dari Minsk oleh The Syndicate, sebuah organisasi bayangan berisi agen-agen intelijen pemberontak dari berbagai negara. Tapi aksi heroik itu malah berujung petaka.

Di markas IMF London, The Syndicate menyusup dan mengacaukan segalanya. Ethan dipaksa menyaksikan seorang pria pirang berkacamata membunuh kepala stasiun IMF sebelum ia dibuat tak sadarkan diri oleh gas.

Di Washington D.C., Direktur CIA Alan Hunley memanfaatkan kekacauan ini untuk membujuk Senat agar membubarkan IMF, yang dianggap terlalu sembrono dan destruktif. Semua aset IMF diserap CIA. Benji Dunn dan William Brandt 'diturunkan pangkat' secara halus dengan dipaksa kerja di bawah CIA, sementara Luther Stickell memilih cabut sebagai bentuk protes.

Sementara itu, Ethan terbangun dalam kondisi disiksa oleh Janik 'Bone Doctor' Vinter, mantan agen KGB. Ia berhasil kabur berkat bantuan Ilsa Faust, agen MI6 Inggris yang sedang menyamar.

Enam bulan berlalu. Ethan kini jadi buronan karena menolak menyerahkan diri ke CIA. Diam-diam, ia kembali mengontak Benji dan memberinya petunjuk tentang The Syndicate, sekaligus mengatur pertemuan di Opera Negara Wina saat pertunjukan Turandot.

Di sana, mereka kembali bertemu Ilsa dan menyadari The Syndicate berencana membunuh Kanselir Austria. Ethan berhasil menggagalkan penembakan, tapi Kanselir tetap tewas akibat bom mobil. Situasi makin runyam ketika CIA menuduh Ethan dan Benji sebagai pelaku, lalu mengirim Divisi Aktivitas Khusus untuk memburu mereka hidup atau mati.

Brandt akhirnya menemukan Luther dan membujuknya untuk membantu, sebelum CIA keburu menangkap Ethan dan Benji. Jejak mereka membawa ke Casablanca, tempat Ilsa mengungkap bahwa otak di balik The Syndicate adalah Solomon Lane, mantan agen MI6 yang membelot.

Bertiga, mereka menjalankan misi super nekat, menyusup ke brankas bawah air di sebuah pembangkit listrik demi mencuri buku besar digital berisi daftar anggota The Syndicate. Namun setelah misi berhasil, Ilsa membawa data itu ke London dan menyerahkannya ke atasannya, Atlee. Secara diam-diam, Atlee menghapus data tersebut dan memaksa Ilsa tetap melanjutkan penyamarannya demi menjatuhkan The Syndicate dari dalam.