Film thriller psikologis Mothers' Instinct berlatar di Amerika Serikat pada tahun 1960-an dan mengikuti kehidupan dua tetangga sekaligus sahabat dekat, Alice Bradford dan Celine Jennings. Keduanya menjalani kehidupan yang tampak sempurna, memiliki suami sukses, rumah nyaman di pinggiran kota, serta anak laki-laki yang sebaya, Theo dan Max.

Hubungan mereka terlihat seperti keluarga besar yang harmonis, bahkan Alice sempat mengadakan pesta kejutan ulang tahun untuk Celine. Namun semua berubah drastis keesokan harinya ketika tragedi mengerikan terjadi.

Saat Max sedang sakit dan tidak masuk sekolah, Alice yang sedang berkebun melihat anak itu berdiri di balkon rumahnya sambil mencoba menggantung rumah burung. Menyadari bahaya, Alice berusaha menolong. Ia mencoba menerobos celah pagar tanaman yang memisahkan rumah mereka, tetapi topi besar yang ia kenakan membuatnya terhambat.

Alice kemudian berlari memutar ke pintu depan untuk memperingatkan Celine yang sedang membersihkan rumah dengan vacuum. Sayangnya, mereka terlambat. Max terjatuh dari balkon dan meninggal dunia.

Kematian Max membuat hubungan mereka berubah drastis. Celine mulai menjauh dari Alice, tetapi justru semakin dekat dengan Theo, anak Alice. Situasi menjadi canggung ketika Theo melihat salah satu mainannya berada di dalam peti mati Max saat pemakaman dan bereaksi emosional. Setelah itu Celine sempat pergi meninggalkan rumah selama sebulan. Ketika kembali, ia tampak mencoba berdamai dengan Alice, namun hubungan mereka tetap terasa aneh dan penuh ketegangan.

Suatu hari Alice menitipkan Theo kepada Celine. Saat itu Alice melihat Theo bermain gelembung sabun di balkon yang sama tempat Max jatuh. Panik, Alice langsung berlari menyelamatkan anaknya dan kali ini berhasil melewati celah pagar tanaman dengan cepat.

Celine tiba-tiba muncul dan mengatakan bahwa ia sebenarnya sedang mengawasi Theo. Namun momen itu membuat Alice sadar sesuatu yang mengganggu bahwa ia berhasil melewati pagar untuk menyelamatkan Theo, sesuatu yang tidak sempat ia lakukan saat Max terjatuh. Ia mulai curiga Celine sengaja menguji dirinya.

Kecurigaan Alice makin besar ketika Theo semakin dekat dengan Celine, bahkan sampai mengundangnya ke pesta ulang tahunnya. Setelah pesta, ibu mertua Alice tiba-tiba meninggal karena serangan jantung. Padahal sebelumnya ia rutin minum obat jantung. Hasil autopsi menunjukkan tidak ada obat tersebut dalam tubuhnya.

Alice mulai yakin Celine diam-diam mengganti obat itu dengan pil kosong. Kecurigaannya makin kuat ketika Theo mengalami reaksi alergi parah setelah makan di rumah Celine, Alice percaya itu bukan kebetulan.

Hubungan mereka semakin memanas ketika Alice diam-diam masuk ke rumah Celine untuk mencari bukti, tetapi tertangkap basah. Meski sempat mencoba berdamai setelah Theo mengancam akan melukai dirinya sendiri jika konflik mereka terus berlanjut, ketegangan sebenarnya belum selesai.

Suami Alice bahkan memutuskan untuk memindahkan keluarganya ke rumah lain agar menjauh dari Celine. Mendengar kabar itu, Celine tampak menerima namun diam-diam ia merencanakan sesuatu yang jauh lebih gelap.

Malam harinya, Celine membunuh suaminya sendiri dengan membuat kematiannya terlihat seperti bunuh diri. Ia kemudian berpura-pura hancur dan meminta tinggal sementara di rumah Alice.

Saat Alice pergi ke rumah Celine untuk mengambil barang-barangnya, Celine justru membius suami Alice dan Theo. Ketika Alice kembali dan menyadari apa yang terjadi, pertarungan sengit pun terjadi di antara dua perempuan itu. Meski sempat melawan, Alice akhirnya dibius oleh Celine.

Pada akhirnya, Celine membunuh Alice dan suaminya dengan membuat kebocoran gas di rumah mereka agar terlihat seperti kecelakaan. Ia hanya menyelamatkan Theo. Setelah semuanya berakhir, Celine mengadopsi Theo, meninggalkan kisah tragis tentang persahabatan yang berubah menjadi obsesi gelap, rasa bersalah, dan kecemburuan yang menghancurkan segalanya.

Penulis: Della Deswita Maharani