My Week with Marilyn mengisahkan pengalaman Colin Clark, diperankan Eddie Redmayne, seorang calon sutradara muda yang baru lulus dari Christ Church, Oxford, pada 1956. Film ini juga menampilkan Michelle Williams sebagai Marilyn Monroe, Kenneth Branagh sebagai Laurence Olivier, Judi Dench sebagai Sybil Thorndike, Emma Watson sebagai Lucy, dan Dougray Scott sebagai Arthur Miller. Colin berusaha mendapatkan pekerjaan di produksi Olivier berikutnya, The Prince and the Showgirl, yang dibintangi Marilyn Monroe. Tugas pertama Colin adalah menyiapkan tempat tinggal Marilyn dan suaminya, Arthur Miller, selama di Inggris. Meski paparazzi menemukan rumah pertama, Colin ternyata sudah menyiapkan rumah cadangan, mengesankan Olivier dan publicist Marilyn, Arthur P. Jacobs.

Kedatangan Marilyn di Heathrow disambut kerumunan paparazzi. Bersama Arthur, mitra bisnis Milton H. Greene, dan pelatih akting Paula Strasberg, Marilyn awalnya canggung, tapi mulai rileks saat konferensi pers. Olivier frustrasi karena Marilyn sering terlambat dan lupa naskah, sementara Paula terus membantunya membaca baris-baris dialog. Colin bertemu Lucy, asisten wardrobe yang menarik perhatiannya, dan mereka mulai berkencan. Meskipun banyak kesulitan di lokasi syuting, termasuk Olivier yang marah, Sybil membela Marilyn karena pesonanya memukau semua orang.

Konflik muncul saat Marilyn kesulitan memahami karakternya dan meninggalkan set setelah Olivier mengkritiknya. Colin meminta Olivier lebih bersikap simpatik sebelum mengunjungi Marilyn di Parkside House, di mana ia menemukan Marilyn menangis memegang buku catatan Arthur yang tampaknya mengejeknya. Arthur kemudian kembali ke Amerika Serikat. Vivien Leigh, istri Olivier, menyaksikan beberapa adegan Marilyn dan menegur Olivier, mengakui bahwa Marilyn mampu menyinari layar dan Olivier seharusnya bisa melihat dirinya sendiri di sana. Marilyn sempat absen dari set, tapi mengundang Colin ke Parkside untuk berbicara, dan adegan tarian Marilyn membuat semua kru terpesona. Colin mulai jatuh hati, hingga Lucy menyadari dan memutuskan hubungannya dengan Colin.

Colin dan Marilyn menghabiskan waktu bersama, termasuk tur perpustakaan Windsor Castle dan Eton College, bahkan berenang telanjang di Sungai Thames. Marilyn mencium Colin, tapi mereka tertangkap oleh Roger Smith, bodyguard Marilyn. Suatu malam, Marilyn mengunci dirinya di kamar, dan Colin masuk setelah dipanggil. Marilyn mengaku mengalami keguguran dan dokter menanganinya. Ia meminta Colin melupakan semua yang terjadi karena Arthur akan kembali. Marilyn akhirnya kembali ke set, Olivier memuji aktingnya, tapi mengaku Marilyn menghancurkan semangatnya untuk menyutradarai lagi. Di akhir cerita, Marilyn mengunjungi pub tempat Colin menginap, berterima kasih, mencium Colin, dan pergi menuju bandara dengan Roger.